宜明昂科IMM01临床试验,注射用IMM01联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的Ib/Ⅱa期临床试验
试验目的
主要目的
1、评估IMM01联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)的安全性和耐受性;
2、探索IMM01联合阿扎胞苷的最大耐受剂量(MTD)，确定IMM01联合阿扎胞苷的2期临床推荐剂量(RP2D)。
次要目的
1、评估IMM01联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的疗效;
2、评估IMM01联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的药代动力学特征(PK)。
探索性目的
评估评价IMM01联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的免疫原性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、受试者自愿签署知情同意书，能够与研究者进行良好的沟通并愿意遵守研究相关规定。
2、年龄≥18周岁的男性或女性。
3、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0~2分。
4、预期生存期≥12周。
5、育龄女性和男性必须同意在签署知情同意书后，同意在研究期间及IMM01末次给药后3个月内采取有效的避孕措施，育龄期的女性患者在给药前7天内妊娠试验结果必须为阴性。
6、研究药物首次治疗前白细胞计数≤20×10^9/L(允许使用羟基脲治疗，但在研究药物首次治疗前3天内不允许使用)。
7、筛选和治疗期间同意进行骨髓穿刺和骨髓活检。
8、如既往接受系统性化疗、靶向药物治疗者，距首次给药间隔需停药2周以上;既往接受大分子抗体类抗肿瘤药物治疗者，距首次给药间隔需停药4周;既往接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗者，距首次给药间隔需停药8周以上。
9、如既往接受化疗、靶向药物治疗者，非血液学不良反应已恢复至1级及以下(NCI-CTCAEv5.0，残留的脱发效应除外)，血液学不良反应恢复至研究者判断能接受研究药物给药。
10、合适的器官功能，规定如下：
1.血清肌酐≤1.5倍正常值上限(ULN)或依据Cockcroft-Gault公式估算(附录5)的内生肌酐清除率(CrCl)≥50ml/min/1.73m2;
2.谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤2.5倍ULN;
3.血清总胆红素(TBIL)≤1.5倍ULN，Gilbert综合征疾病史者TBIL≤3倍ULN;
4.国际标准比值(INR)或凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN;活化部分凝血时间(aPTT)≤1.5×ULN;如果接受华法林抗凝治疗，则INR≤2×ULN。
11、队列1的受试者需满足下述标准：
复发或难治性AML，不能耐受或不适用于其它治疗;符合世界卫生组织(WHO)2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学确诊的AML患者，除外急性早幼粒细胞白血病(APL);
A.复发性AML：完全缓解(CR)后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞比率>5%(除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因)或髓外出现白血病细胞浸润;
B.难治性AML：
–-年龄18-60岁(包含18岁)：经过标准方案(含阿糖胞苷及一种蒽环类或蒽醌类药物)治疗2个疗程未获得缓解(未获得部分缓解PR或CR)的初治病例;标准方案治疗1周期未获得缓解，研究者判断，由于年龄、合并症、体能状态、和/或不良风险因素等原因不能继续接受标准方案化疗者;或CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者;或12个月后复发但经过常规化疗无效(未获得PR或CR)者;或2次或多次复发者;或髓外白血病持续存在者。
–-年龄≥60岁：
①由于年龄、合并症、体能状态、和/或不良风险因素等原因不能耐受标准方案化疗，经去甲基化药物(如地西他滨或者阿扎胞苷)4个周期或者小剂量化疗±去甲基化药物2个周期治疗未缓解者;
②签署知情同意书前伴有FLT3突变患者，需经FLT3抑制剂充分治疗后复发或者难治者;
12、队列2的受试者需满足下述标准：
1.复发或难治性MDS，且没有合适的治疗手段
a.符合世界卫生组织(WHO)2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学和细胞遗传学确诊为MDS;
b.采用修订版的国际预防后积分系统(IPSS-R)评估为中危组(>3.5~4.5分)、高危组(>4.5~6.0分)和极高危组(>6.0分);
c.复发性MDS：根据国际工作组2006年修订(IWG2006)疗效评估标准获得完全缓解、部分缓解或血液学改善后至少出现下列1项：
①骨髓原始细胞回升到治疗前水平;
②中性粒细胞(ANC)或血小板(PLT)较最佳疗效下降超过50%;
③血红蛋白(HGB)下降超过15g/L或依赖输血。
d.难治性MDS：充分治疗后(去甲基化药物治疗至少4周期)，根据IWG2006疗效评估标准符合“疾病稳定”、“失败”、“疾病进展”;去甲基化药物或者其它药物治疗后进展或者患者无法耐受毒性(例如治疗期间发生导致永久停药的药物相关性3级及3级以上肝、肾毒性);研究者判断无其他适当治疗的患者;
e.骨髓穿刺涂片或骨髓活检病理检查原始细胞百分比<20%;
13、队列3的受试者需满足下述标准：
初治的AML：
①符合世界卫生组织(WHO)2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学确诊的AML患者，除外急性早幼粒细胞白血病(APL);
②受试者由于年龄、合并症、体能状态、和/或不良风险因素等原因不适合接受标准诱导化疗方案(含阿糖胞苷及蒽环类或蒽醌类药物);
14、队列4的受试者需满足下述标准：
1.初治的MDS：
①符合世界卫生组织(WHO)2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学和细胞遗传学确诊为MDS;
②采用修订版的国际预防后积分系统(IPSS-R)评估为中危组(>3.5~4.5分)、高危组(>4.5~6.0分)和极高危组(>6.0分);
③未接受过去甲基化药物或其它药物的治疗，允许接受促红细胞生成因子和/或髓系细胞生长因子的治疗，不伴有del(5q)患者允许使用免疫调节剂如来那度胺治疗;不适合强化疗方案或者异基因造血干细胞移植;
2.初治的CMML：
①符合世界卫生组织(WHO)2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学和细胞遗传学确诊为CMML。
②经过指定的中心病理实验室确诊为CMML1-2亚型的患者。而且临床上不适合异基因造血干细胞移植的。
排除标准
1、符合下列条件中任何一条标准，则不能入组本研究:接受过抗CD47单抗或者SIRPα融合蛋白类研究药物。
2、曾接受异基因造血干细胞移植及其它器官移植;自体造血干细胞移植未超过半年者。
3、中枢神经系统白血病或者中枢神经系统(CNS)侵犯。
4、未经纠正的红细胞叶酸缺乏或维生素B12缺乏的骨髓增生异常综合征(维生素B12和叶酸治疗后可以重新筛选);
5、入组前5年内罹患其他恶性肿瘤。除外：
①已治愈的宫颈原位癌和非黑色素瘤皮肤癌;
②首次给药前至少2年疾病完全缓解，且不需要接受抗肿瘤治疗者。
6、有活动性自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化等患者。
但以下疾病除外：
①仅通过甲状腺激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退;
②无需全身治疗的皮肤病(如白癜风、银屑病);
③仅需要胰岛素治疗的I型糖尿病;
7、首次治疗前4周内接受过大型手术治疗者;筛选前2天之内接受过较小的手术操作(包括置管，不包括骨穿和经外周静脉穿刺中心静脉置管术)。
8、首次治疗前14天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇(剂量相当于>10mg强的松/天)或其他免疫抑制药物治疗的受试者;
以下情况允许入组：
①允许受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素;
②允许短期(≤7天)使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病;
9、药物治疗也未能控制的高血压(收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg)或肺动脉高压或不稳定型心绞痛;首次给药前6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术;纽约心脏病协会(NYHA)标准3-4级的慢性心力衰竭病史;有临床意义的瓣膜病;需要治疗的严重心律失常(除外房颤、阵发性室上性心动过速)，包括QTc间期男性≥450ms、女性≥470ms(以Fridericia公式计算);首次给药前6个月内脑血管意外(CVA)或短暂性脑缺血发作(TIA)等。
10、入组前6个月内有动脉血栓或深静脉血栓史，或入组前2个月内有自发性出血病史的患者，无论严重程度如何。
11、严重胃肠道疾病，如十二指肠溃疡、食管胃底静脉曲张、肠梗阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、大面积胃和小肠切除等;既往肠穿孔、肠瘘疾病史，而经手术治疗后未痊愈者。
12、伴活动性肺部疾病，间质性肺病或肺炎(由于放疗诱发局部间质性肺炎除外)，肺纤维化等;严重呼吸困难、肺功能不全或者持续吸氧者。
13、首次给药前4周内有严重感染者，或2周内出现任何活动性感染的体征或症状者，或2周内需要接受静脉抗生素或抗真菌药物治疗的患者(预防性口服抗生素或抗真菌药物除外)。
14、HBsAg阳性和/或HBcAb阳性，除外接受抗乙肝病毒治疗后，研究者认为不在活动期且复查HBVDNA定量低于正常值上限并且能接受试验期间持续抗病毒治疗，在每个疗效评估周期及治疗结束随访复查乙肝两对半和HBV-DNA;HCV-RNA定性结果阳性或定量结果>正常值上限;人免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性。
15、首次给药前4周内接种减毒活疫苗。
16、既往对蛋白类药物发生严重过敏史患者(CTCAEv5.0分级大于3级);或患者对阿扎胞苷过敏。
17、首次给药前28天参加其它药物临床试验。
18、既往神经或精神障碍疾病史，如癫痫、痴呆，或者酗酒、吸毒或药物滥用史，影响依从性者。
19、研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。