葛兰素史克美泊利单抗临床试验,美泊利单抗注射液作为辅助疗法治疗嗜酸性粒细胞相关且频繁急性加重的慢阻肺的III期临床试验
试验目的
主要目的
在即使接受最佳慢阻肺维持治疗但急性加重风险仍较高的慢阻肺受试者中，评价与安慰剂相比，通过安全型注射器(SS)每4周皮下(SC)注射一剂美泊利单抗100mg液体制剂的有效性。
次要目的
评价与安慰剂相比，通过SS每4周皮下注射一剂美泊利单抗100mg液体制剂对其他有效性评估、健康相关生活质量(HRQoL)、医疗保健资源利用和症状的影响。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：40岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、筛选访视1时，受试者须至少年满40周岁
2、筛选访视0时采集的血液学样本的外周血嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/μL和筛选访视0前12个月内有一次记录的既往血嗜酸性粒细胞计数≥150/μL，且符合以下条件：必须在访视0前12个月至1个月期间测量，并且不能在慢阻肺急性加重后14天内测得。无既往血嗜酸性粒细胞计数≥150个细胞/μL记录的受试者，在筛选访视1评估时必须符合该阈值，以便返回研究中心进行随机化访视2。
3、慢阻肺诊断：根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会的定义，有慢阻肺临床记录病史至少1年的受试者[Celli，2004]
4、慢阻肺严重程度：受试者必须有以下表现：筛选访视1时测量的沙丁胺醇给药前和给药后FEV1/FVC比值<0.70，以确诊慢阻肺筛选访视1时使用NHANESIII参考公式[Hankinson,1999;Hankinson,2010]计算的沙丁胺醇给药后FEV1测量值>20%和≤80%预测正常值。
5、急性加重史：
1)受试者必须在筛选访视1前12个月内有明确记录的急性加重病史(例如病历证明);
2)两次或两次以上中度慢阻肺急性加重接受全身性皮质类固醇(肌肉注射(IM)、静脉注射或口服)使用或不使用抗生素治疗或至少1次需要住院治疗的重度慢阻肺急性加重注;
3)至少一次慢阻肺急性加重必须发生在受试者接受吸入性三联治疗，即ICS加LABA加LAMA时，除非有证据证明对两种长效支气管扩张剂中的任一种不耐受或存在安全性风险。
4)如果有证明存在不耐受，则在与医学监查员讨论后允许接受ICS加LABA或ICS加LAMA治疗。
6、慢阻肺合并治疗：受试者必须有明确的证据证明在筛选访视1前12个月内持续接受包含ICS及2种其他慢阻肺治疗药物(即ICS为基础的三联疗法)的最佳标准治疗方案，并且这些药物符合以下标准：
筛选访视1前至少3个月接受以下药物治疗：
a)吸入性糖皮质激素，剂量≥500mcg/日等效丙酸氟替卡松及
b)LABA和
c)LAMA，除非存在LABA或LAMA相关的安全性或不耐受证据。
对于访视1前12个月内未持续接受ICS+LABA+LAMA治疗的患者，允许使用以下药物(但不得在访视1前3个月内)：
a.吸入性糖皮质激素，剂量≥500mcg/日等效丙酸氟替卡松，加
b.吸入性LABA或吸入性LAMA，和
c.磷酸二酯酶-4-抑制物、茶碱，或规律每日使用短效β2受体激动剂(SABA)和/或短效毒蕈碱受体拮抗剂(SAMA)。
注：如果有证据表明对LAMA或LABA不耐受或存在安全风险，则访视1前12个月以及临床试验期间允许使用含ICS的吸入型双联维持治疗(ICS加LABA或ICS加LAMA)，但必须与医学监查员进行讨论。注：受试者必须愿意在研究期间维持其基线慢阻肺最佳治疗方案。
7、吸烟状态：筛选时(访视1)吸烟史≥10包年的当前或既往吸烟者[包年数=(每日香烟数/20)×吸烟年数(例如，连续10年每日吸20支烟，或连续20年每日吸10支烟)]。既往吸烟者是指在筛选访视1之前戒烟至少6个月的患者。
注：烟斗和/或雪茄不能用来计算包年吸烟史。
8、男性或女性：
女性受试者采取的避孕措施应当符合当地有关参加临床研究者的避孕措施规定。
女性受试者：对于非妊娠或哺乳期的女性受试者，如果符合以下条件中至少一种，即有资格参加本研究：
○非育龄期女性(WOCBP)或
○为WOCBP，在干预期间和研究干预末次给药后至少16周，使用高效避孕方法，失败率<1%，如附录5所述。
研究者(PI)应在首次研究干预给药前评价避孕方法的效果。WOCBP在首次研究干预给药前24小时内必须进行高灵敏度尿妊娠检测并且结果必须为阴性。如果尿妊娠检测不能确认为阴性(例如结果不明确)，则需进行血清妊娠检测。出现此类情况时，如果血清妊娠检测结果为阳性，则受试者不得入选本研究。研究干预期间和之后妊娠试验的其他要求见附录5研究者负责审核病史、月经史和近期的性活动，以降低将早期妊娠未检出的女性入选本研究的风险
9、有能力签署知情同意书，其中包括，遵循知情同意书(ICF)和本方案中所列出的要求和限制条件。
排除标准
1、哮喘：排除有哮喘既往史或合并哮喘诊断的受试者，无论是否患有活动性疾病或非活动性疾病。
2、其他呼吸系统疾病：研究者必须判断慢阻肺是否为肺部疾病临床表现的主要诊断。若受试者慢阻肺基础病因为α1-抗胰蛋白酶缺乏症则受试者不得入选。此外，活动性肺结核、肺癌、支气管扩张症、结节病、肺纤维化、原发性肺动脉高压、间质性肺病或其他活动性肺病的受试者亦不得入选。
3、慢阻肺稳定性：受试者在筛选访视1前4周内出现肺炎、慢阻肺急性加重或下呼吸道感染。
4、肺切除术：受试者在筛选访视1前12个月内接受过肺减容术。
5、肺疾病康复项目：在筛选访视1前4周内参加肺疾病康复项目急性治疗期。进入肺疾病康复项目维持期的受试者不在排除之列。
6、吸氧：受试者在静息状态需要接受>2L/min的吸氧治疗超过24小时。在补充供氧呼吸时，受试者的血氧饱和度应≥89%。
7、筛选访视1时12导联心电图(ECG)：受试者筛选访视1时进行的ECG，使用Fridericia公式校正后的QT间期(QTcF)>450msec(或对于束支传导阻滞的受试者，QTcF>480msec)。QTcF为本研究采用的Fridericia公式按心率校正的QT间期。QTcF可以机读或在无法自动机读时进行手工判读。该具体公式必须被用于确定个体受试者的合格性及终止条件。如果筛选访视1进行的12导联ECG检查结果发现具有临床意义的异常，并且将影响研究期间受试者对研究的参与，则根据研究者判断，排除此受试者。
8、不稳定的或危及生命的心脏病
符合以下任一标准的受试者不得入选本研究：
1)筛选访视1前6个月内出现过心肌梗死或不稳定性心绞痛筛选访视1前3个月内出现不稳定性或危及生命的
2)需要干预的心律失常纽约心脏病协会(NYHA)IV级心力衰竭
9、其他疾病/异常：受试者当前(或既往)存在具有临床意义的、未得到控制的，神经系统、精神、肾脏、肝脏、免疫系统、内分泌(包括未控制的糖尿病或甲状腺疾病)或血液学异常。临床意义是指研究者判断参加研究将对受试者造成安全性风险的任何疾病，或研究期间疾病/状况加重时对有效性或安全性分析产生影响的任何疾病。
10、嗜酸性粒细胞性疾病：受试者存在其他可导致嗜酸性粒细胞计数升高的疾病，例如嗜酸细胞增多综合征包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EPGA，亦称为Churg-Strauss综合征)或嗜酸性粒细胞性食管炎。
11、寄生虫感染：筛选访视1前6个月内存在已知的寄生虫感染史的受试者。
12、恶性肿瘤：当前被诊断为恶性肿瘤，或筛选访视1前缓解不足12个月的既往癌症史患者(切除治愈的局部皮肤癌或宫颈癌受试者不在排除之列)。
13、免疫缺陷：已知的免疫缺陷(例如人免疫缺陷病毒-HIV),除外能够解释为慢阻肺使用糖皮质激素导致的情况。
14、肝脏疾病：研究者根据腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张或持续性黄疸评估受试者目前存在肝硬化或不稳定性肝胆疾病。如果受试者符合入选标准，则可接受稳定的非肝硬化性慢性肝病(包括Gilbert综合征、无症状性胆结石和慢性稳定性乙型肝炎或丙型肝炎，例如，存在乙型肝炎表面抗原[HbsAg]或丙型肝炎抗体检测结果阳性)
15、先前的美泊利单抗研究：排除在既往美泊利单抗研究中接受干预药物治疗的受试者。
16、单克隆抗体：受试者接受任何单克隆抗体治疗且筛选访视1时仍在5个半衰期内
17、研究药物：受试者在访视1前30天内接受过某种试验药物，或处于该试验药物的5个半衰期内，以更长者为准(亦包含已上市药品的试验剂型)。
18、口服糖皮质激素：受试者在访视1前30天内接受短期的口服激素治疗
19、超敏反应：已知受试者对任何研究干预(其中的任何成分或药物)过敏或敏感，或存在其他过敏形式，导致研究者或医学监查员认为受试者存在参加研究的禁忌症，或对另一种单克隆抗体或生物制品不耐受(包括对另一种生物制品有速发型过敏反应史)
20、不依从研究方案：受试者有不遵守研究程序的风险，或不能遵守研究程序。任何疾病、残疾或地理位置将限制对计划内访视的依从性。
21、知情同意有效性存疑：受试者存在不受控制的精神疾病或智力缺陷等疾病会使研究知情同意的有效性受限。
22、药物或酒精滥用：筛选访视1前2年内有已知或疑似的酒精或药物滥用史。
23、附属于研究中心：研究者、助理研究者、研究协调员、研究者或研究中心的雇员或上述人员的直系亲属，不得参加本研究。
24、COVID-19：a-经实验室确认或根据研究者的医学判断，当前处于活跃期COVID-19感染的受试者。
注：确诊或疑似COVID-19感染的受试者可在COVID-19感染痊愈后4周或更长时间且仅在获得研究医学监查员的书面批准后才重新筛选。b-在过去14天内已知与活跃期COVID-19阳性患者有接触的受试者。
注：在接触后14天或更长时间，受试者应保持无症状，且只有经过研究医学监查员的书面批准后，受试者才可重新筛选。