默克雪兰诺Enpatoran临床试验,评价Enpatoran(M5049)治疗系统性红斑狼疮和皮肤红斑狼疮(亚急性皮肤红斑狼疮和/或盘状红斑狼疮)有效性和安全性的II期临床试验
试验目的
主要目的
基于CLASI-A，评价Enpatoran在降低疾病活动度方面的剂量-应答关系;
基于BICLA应答率，评价Enpatoran在降低疾病活动度方面的剂量-应答关系;
次要目的
评价Enpatoran与安慰剂相比的安全性和耐受性;
评价Enpatoran与安慰剂相比，在患有活动性狼疮皮疹的狼疮受试者中的疾病控制方面的有效性;
证明Enpatoran与安慰剂相比，在第1天接受泼尼松≥10mg的SLE受试者达到BICLA应答和具有临床意义的CS减少方面的作用;评价Enpatoran与安慰剂相比，在以活动性狼疮皮疹为主的狼疮受试者中的疾病控制方面的有效性;
评价Enpatoran与安慰剂相比，在活动性SLE受试者中的疾病控制方面的有效性;
评价Enpatoran与安慰剂相比，在患有活动性狼疮皮疹的狼疮受试者中的患者报告的症状和功能状态方面的有效性;
评价Enpatoran与安慰剂相比，在活动性SLE受试者中患者报告的症状方面的有效性。以及相关探索性目的。
试验设计
试验分类：其他
其他说明:安全性和有效性，以及药代动力学试验(生物样本检测单位：徕博科医药研发(上海)有限公司，中国上海市)
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、签署知情同意书时年龄≥18至≤75岁。如果受试者在日本入组，且受试者<20岁，则除了该国家的受试者知情同意书之外，还需要提供受试者的父母或监护人的知情同意书。
2、根据当地指南接种最新的肺炎链球菌和流感病毒疫苗(需要季节性接种流感病毒疫苗)。
3、病史中记录的SCLE或DLE诊断。活动性狼疮皮疹的主要表现必须为SCLE和/或DLE，但如果其主要诊断是活动性SCLE和/或DLE，则视具体情况，也将允许有CLE的其他皮肤表现(例如，肿胀性狼疮、急性皮肤红斑狼疮[ACLE]等)。
诊断必须包括以下选项之一：
a.筛选访视前10年内的历史皮肤活检(即，病理报告;穿刺或刮取活检)，并在筛选访视时通过皮肤摄影确认当前诊断。或
b.筛选访视时的新鲜穿刺皮肤活检。或
c.如果靶病变不适合活检(例如，面颊疹、鼻梁、头皮)，则可根据具体情况，允许在筛选访视时进行皮肤摄影。
4、从诊断到筛选的病程≥6个月。
5、筛选访视时CLASI-A≥8;此结果必须在第1天访视时得到确认。
6、诊断为SLE且满足系统性红斑狼疮国际协作组(SLICC)分类标准(Petri2006)，和/或≥4项ACR分类标准(Hochberg1997)和/或EULAR/ACR2019分类标准(Aringer2019)。
7、从受试者满足SLE诊断的2012SLICC和/或1997ACR(Hochberg1997)和/或2019EULAR/ACR分类标准至筛选访视的病程≥6个月。
8、筛选期间ANA(人上皮细胞2ANA≥1:80)和/或抗-dsDNA抗体(≥15IU/mL)和/或抗-Smith抗体检测结果呈阳性。
9、存在情景1或情景2(参见图1)。情景1(队列A–以活动性狼疮皮疹为主)：
筛选访视时皮肤红斑狼疮疾病面积和活动度指数(CLASI-A)≥8且在第1天访视时得到确认。
和筛选访视时不列颠群岛狼疮评估组(BILAG2004)1B、C、D(即，无BILAG2004A且无BILAG2004≥2B)。
或情景2(队列B–中至高系统性疾病活动度)：筛选访视时BILAG2004≥1A或2B;和以下1或2项：
a)筛选访视时混合SELENA-SLEDAI≥6，且第1天访视时确认的临床混合SELENA-SLEDAI≥4(不包括实验室参数)。和/或
b)筛选访视时CLASI-A≥8，且在第1天访视时得到确认。
10、体质指数在18.5-35.0kg/m的平方(含)范围内。
11、出生时为男性或女性。
12、男性或女性采用的避孕措施将与当地关于临床研究受试者所采用的避孕方法的规定相一致。
a.女性受试者：不在哺乳期。未怀孕(即，根据当地法规要求，在研究干预首次给药前24小时内，血清妊娠试验结果为阴性)。有关研究干预期间和之后的其他妊娠试验要求，请参见第0节。并非具有生育能力的女性(WOCBP)。如附录3中所述，如果为WOCBP，则应在以下时间段内使用高效避孕方法(即，年失败率<1%)，最好是使用者依赖性低的方法(为了达到最佳结果，即年失败率<1%，可考虑采用2种方法)：在研究干预首次给药之前，如果使用激素避孕：已完成至少一个4周口服避孕药周期，并且已开始来月经。或已使用长效避孕药或延长周期口服避孕药至少28天，并且使用高灵敏度测定证明为妊娠试验阴性。和屏障避孕法，如附录3中所述。在干预期间。研究干预期后(即，研究干预末次给药后)：研究干预末次给药后至少90天期间，同意在此期间不捐卵(卵子、卵母细胞)用于生育。研究者评价与首次研究给药相关的避孕方法的适当性和有效性。
注：本研究中禁用含雌激素的激素类避孕药。研究者审查病史、月经史和近期性活动，以降低将早期未检测出妊娠的女性纳入本研究的风险。
b.男性受试者：同意在本研究期间直至研究末次给药后至少90天(一个精子生成周期)内遵循以下规定。不得捐献新鲜的未经清洗的精液。另外，满足以下条件之一：避免任何导致精液暴露的活动。或使用男用避孕套：与当前未怀孕的WOCBP女性发生性交时使用男用避孕套，并指示女性伴侣使用年失败率<1%的高效避孕方法(如附录3中所述)，因为避孕套可能会破损或渗漏。进行任何会导致精液暴露的活动时。
13、目前正在以稳定的剂量接受以下狼疮标准治疗中的至少一种：
a.筛选期前免疫调节剂/免疫抑制剂(抗疟药、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、柳氮磺吡啶、吗替麦考酚酯或麦考酚钠、硫唑嘌呤、他克莫司、来氟米特、氨苯砜或维甲酸)≥4周。
b.筛选期前口服皮质类固醇≥2周。
c.筛选期前外用皮质类固醇≥2周。
14、能够按附录2所述提供经签署的知情同意书，其中包括遵循知情同意书(ICF)和本研究方案中列出的要求和限制。
排除标准
1、主要诊断为SLE或CLE以外的自身免疫疾病或风湿性疾病(如果患有重叠综合征，则应与医学监查员讨论)。
注：继发性Sjogren综合征或自身免疫性甲状腺炎不是排除标准。
2、药物诱导的狼疮(SLE或CLE)。
3、研究者或申办方/指定人认为构成了参与本研究的不适当风险或禁忌的任何病症，包括SLE或CLE的皮肤表现以外的皮肤病(例如，银屑病)或者任何未得到控制的疾病(例如，哮喘、间质性肺疾病、肺动脉高压、病态肥胖)。
4、正在接受诱导治疗的活动性狼疮肾炎，或在筛选访视后3个月内完成诱导治疗(允许接受麦考酚脂或硫唑嘌呤稳定维持治疗)。
5、中心实验室通过肾脏疾病饮食改良公式计算的尿蛋白:肌酐比值(UPCR)>4mg/mg(>339mg/mmol)，和/或估计肾小球滤过率(eGFR)<45mL/min/1.73m的平方：eGFR=175×(血清肌酐，mg/dL)-1.154×(年龄，岁)-0.203×0.742(如果为女性)×1.212(如果人种为黑种人)。
6、过去3个月内认为与中枢神经系统(CNS)狼疮相关的任何活动性体征、症状或诊断，或任何未得到控制的惊厥发作史。
7、任何其他惊厥发作史、其他具有惊厥发作倾向的神经障碍或可能干扰研究评价的神经精神病的病史。
8、筛选访视前≤6个月发生过重大心血管事件(例如，急性心肌梗死、不稳定型心绞痛或外周血管病症状、因充血性心脏衰竭住院、未得到控制或纽约心脏协会3或4级的充血性心脏衰竭、心脏手术、缺血性或出血性卒中或短暂性脑缺血发作)。
9、筛选访视时或第1天存在活动性心脏心律失常或具有临床意义的ECG异常，且研究者或申办方/指定人认为其构成研究参与的不适当风险或禁忌，或者可能干扰研究目的、开展或评价(包括但不限于长QT综合征、WolffParkinsonWhite综合征或恶性室性心律失常[例如，室颤或心动过速]，除非接受治疗)。
注：在ECG中检测到的任何窦性心动过缓或心动过速不构成排除标准，除非确定其他ECG异常。
10、过去1年中存在重大自杀风险(包括筛选期间或第1天采用哥伦比亚自杀严重程度评定量表[C-SSRS]发现存在自杀想法和/或自杀行为)。
11、有肾脏或实体器官移植史，或计划进行肾脏或实体器官移植。
12、筛选期前≤4周或筛选期间，存在持续中的或活动性具有临床意义的病毒(包括SARS-CoV-2)、细菌或真菌感染，或任何需要住院或胃肠外抗感染治疗的重大感染发作，或者在筛选访视前≤2周完成口服抗感染药治疗。认为得到充分控制的阴道念珠菌病、甲真菌病和生殖器或口腔单纯疱疹病毒感染将不构成排除标准。研究者应在筛选期间遵循其当地的SARS-CoV-2检测指南(例如，在进入试验性研究之前需要进行无症状检测、仅进行基于症状/暴露的筛查等)。此外，在随机化前3-5天内，应特别询问所有受试者是否因SARS-CoV-2症状或与已知感染SARSCoV-2的人员密切接触而患有冠状病毒传染病，以确定是否应进行(或重复进行)(为当地指南所接受的)SARS-CoV-2检测。如果当地指南要求，则需要在筛选访视之前对受试者进行SARS-CoV-2检测。
13、以下任何一项：
a.人免疫缺陷病毒(HIV)检测呈阳性。
b.筛选时追加性进行的丙型肝炎病毒(HCV)抗体(Ab)呈阳性且可检出HCVRNA核酸扩增检测(NAAT)，或有接受过治疗的HCV病史且在筛选时追加性可检出的HCVRNANAAT。
c.筛选时乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原呈阳性，或HBV核心Ab呈阳性伴HBV表面Ab呈阴性且追加性可检出的HBVDNANAAT，或无HBV疫苗接种史伴HBV表面和核心Ab呈阳性且追加性可检出的HBVDNANAAT。
14、以下任何一项：
a.活动性结核病(TB)病史。
注：对于有活动性或潜伏性TB病史且有经记录的适当治疗证据并且在其治疗完成后没有再暴露史的患者，不要求其进行PPD、QuantiFERON检测或T-SPOT检测等研究方案特定的TB检测，但仍需要进行基线胸部X线检查以排除活动性TB和完成治疗的证明文件。
b.目前诊断为活动性TB。
c.未经治疗的潜伏性TB感染(LTBI)。
d.目前正在接受LTBI治疗。
e.目前存在活动性TB家庭接触者的受试者。在没有活动性TB诊断或与活动性TB一致的临床特征的情况下，通过以下任何一项确定LTBI：既往曾使用纯化蛋白衍生物进行TB皮试，且硬结≥5mm(除非接种了卡介苗)。既往T-SPOT.TB(Elispot)结果呈阳性。QuantiFERON检测结果呈阳性，无论是在筛选时还是经记录的既往结果。注：除了既往已完成适当且经记录的LTBI治疗的受试者之外，所有其他受试者都必须在筛选期间接受QuantiFERON检测。对于存在不确定QuantiFERON结果或研究者认为可能为假阳性结果且没有与活动性TB一致的临床特征的受试者，将根据研究者的要求，通过复查QuantiFERON检测或T-SPOT.TB对其进行评价。如果QuantiFERON或T-SPOT.TB结果为阴性，则可在研究合格性团队批准后入组该受试者。如果复查QuantiFERON结果为不确定，则将排除该受试者。
15、筛选访视前≤10年有恶性肿瘤(血液学肿瘤或实体瘤)病史，但不包括经充分治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌(≤3处需要终生治疗的病灶)或经充分治疗的宫颈原位癌/宫颈上皮内瘤样病变。
16、筛选访视前≤6周接受过任何大手术，例如腹部、胸部或关节置换手术，或者计划在本研究(包括随访)期间接受大手术。
17、研究者认为，在筛选访视前≤1年有酒精或药物滥用史。
18、有脾切除或功能性无脾病史。
19、存在研究者或申办方/指定人认为可能干扰研究目的、开展或评价的任何病症。
20、已知对任何研究干预、成分或安慰剂过敏。
21、筛选期前≤4周启用抗凝或抗血小板治疗或调整其剂量。
22、筛选前≤4周使用以下与醛氧化酶(AOX)抑制相关的药物：雷洛昔芬、他莫昔芬、雌二醇及其衍生物、喹硫平。对于正在使用含雌激素避孕药的女性狼疮受试者，需要在筛选期(第1天前≥4周)间换用替代避孕方法，并应与医学监查员进行讨论。
23、筛选访视前使用与血清素综合征相关的以下药物，除非另有说明：
a.抗抑郁药：选择性五羟色胺再吸收抑制剂、五羟色胺去甲肾上腺素再吸收抑制剂、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、圣约翰草、锂(筛选前3周)和氟西汀(筛选前8周)。
b.镇痛药：曲马多、哌替啶、芬太尼、右美沙芬(例如，OTC咳嗽药中)
c.止吐药：昂丹司琼、甲氧氯普胺
d.抗生素：利奈唑胺、特地唑胺
e.色氨酸
f.抗焦虑药：丁螺环酮g.亚甲蓝(亚甲基75蓝)
24、已知可降低惊厥发作阈值的药物。将根据具体情况考虑使用此类药物的受试者。
25、筛选前≤2周使用、启用以下疗法或调整其剂量：
a.使用超过30mg/日泼尼松等效剂量的CS治疗SLE和CLE(SCLE和/或DLE)，包括但不限于口服、外用IV类皮质类固醇、肌内或注射用CS(表11)。
b.每日使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂超过1次。
c.启用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂或非甾体类抗炎药(NSAID)或调整其剂量，或使用高于根据当地说明书的最大处方剂量的NSAID。
d.接种亚单位疫苗或灭活疫苗，不包括SARS-CoV-2疫苗或疫苗系列(参见第2.3.3节)。筛选期间允许接种流感病毒和肺炎链球菌疫苗，前提是在第1天访视前至少2周完成疫苗接种。
26、筛选前≤4周启用、使用以下疗法或调整其剂量：
a.接种活疫苗或减毒活疫苗。
b.使用沙利度胺或来那度胺。
c.使用病灶内疗法。
d.使用雷公藤和白芍总苷。
27、筛选前<8周启用、使用超过最大规定剂量(参见附录6)的任何被认为具有免疫调节和/或免疫抑制特性的药物或调整此类治疗(例如，抗疟药、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、柳氮磺吡啶、吗替麦考酚酯或麦考酚钠、硫唑嘌呤、氨苯砜或维甲酸)。稳定剂量的来氟米特不构成排除标准;但是，调整其剂量或停用来氟米特的受试者必须在筛选前至少8周这样做。
28、筛选前≤12周启用、使用以下疗法或调整其剂量：使用阿巴西普、抗肿瘤坏死因子α药物、静脉Ig、血浆分离、环磷酰胺或研究方案中未另作说明的其他改善病情的免疫抑制或免疫调节疗法。
29、筛选前≤24周启用、使用以下疗法或调整其剂量，除非注明不同的时间范围：
a.使用环磷酰胺以外的烷化剂(例如，苯丁酸氮芥)。
b.B细胞耗竭/调节疗法，例如抗-CD20药物(例如，贝利尤单抗[筛选前≤16周]、Atacicept、Telitacicept)、双重或其他抗-B淋巴细胞刺激剂/增殖诱导配体中和疗法(参见附录6)。
c.IL-12/IL-23通路抑制剂(例如，乌司奴单抗)。
d.抗-IL-6受体(托珠单抗，Sarilumab)或抗-IL-6(司妥昔单抗)。
e.抗-IL-1药物。
f.I型IFN通路抑制剂(例如，Anifrolumab)。
g.JAK-STAT通路抑制剂(托法替布)
30、筛选访视前12周或5个半衰期内或者按照既往研究方案中的洗脱要求(以时间最长者为准)接受了其他试验用药物治疗(例如，Bruton酪氨酸激酶抑制剂等小分子)。
31、筛选访视时存在具有临床意义的或预先规定的实验室检查异常。天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)或碱性磷酸酶>2.5×正常上限(ULN);总胆红素>1.5×ULN;血红蛋白<5.0mmol/L(9g/dL)、白细胞<2.5×10的9次方/L、中性粒细胞绝对计数<1500/mm的3次方，或血小板<75×10的9次方/L，除非归因于活动性SLE;或者，根据中心实验室结果，促甲状腺激素<0.01mIU/L或≥7.1mIU/L。
32、显著的胸部成像(胸部X线、CT、MRI)异常征象(例如，间质性肺疾病、活动性TB)。如果没有理由怀疑发生临床改变，则可接受筛选前≤3个月的胸部成像研究结果。
33、无法律行为能力或法律行为能力有限。