什么是家族性高胆固醇血症(Familial Hypercholesterolemia,FH)
一、定义
家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是由低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分解代谢的关键基因之一发生突变，引起LDL-C水平严重升高，随后在冠状动脉、主动脉近端和其他动脉中过早形成动脉粥样硬化斑块，从而显著增加早期心血管疾病的风险的一种遗传性疾病。
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皮肤和肌腱出现黄色瘤是FH的重要标志。未治疗或治疗不当的FH患者动脉粥样硬化发展很快，并在早期就出现心肌梗死等不良后果。因此尽早开展级联筛查，早期诊断和早期治疗是改善FH患者临床预后的重要措施。
二、FH病理生理学
FH通常由以下4种之一基因的功能性突变：LDL受体(LDLR)，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)，载脂蛋白B(ApoB)和LDL受体衔接蛋白1(LDLRAP1)，引起其介导的LDL在肝脏代谢失衡，致使LDL-C水平显著升高，导致早期动脉粥样硬化斑块在冠状动脉和近端主动脉中沉积，并且随时间推移增加患心血管疾病(CVD)的风险，包括冠心病(CAD)(表现为心绞痛和心肌梗死)和中风。
随着基因测序技术的发展，越来越多的基因，如STAP1、LIPA、PNPLA5等被认为可能也和FH的发病相关。且除单基因突变致病外，部分FH患者可能是多基因突变的叠加效应所致[1]。
三、FH分类
FH的表型包括杂合型家族性高胆固醇血症(HeFH)和纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)。按照我们国家罕见病目录，其中HoFH属于罕见病，HeFH未在该目录中。
01、HeFH
指一些基因(ApoB，LDLR和PCSK9)之一发生杂合型致病突变所形成的高胆固醇血症。HeFH是一种相对常见的遗传性疾病，发病率为1/200-1/500[2]。
02、HoFH
指由于基因(ApoB，LDLR和PCSK9)之一发生双等位基因(纯合和复合杂合)致病突变所导致的家族性高胆固醇血症。临床表现为LDL-C水平明显升高，胆固醇在皮肤、眼睛和肌腱等多处沉积和早发动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的倾向[3]。
HoFH的发病率大约为1/160000～1/100000[2]，比杂合型低得多。
HoFH可以分为3种：
☑ 真正的纯合子，每个等位基因上均为相同突变，可见于父母为具有血缘关系的杂合子FH个体或者父母虽无血缘关系但所在区域内有相关基因突变的高患病率两种情况;
☑ 复合性杂合子，每个等位基因上的突变为同一基因的不同突变;
☑ 双杂合子，极为少见，每个等位基因上的突变来自不同基因，通常一个是LDL受体基因，另一个是其他3个基因中的一种。
四、临床特征
FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现是血液LDL-C水平明显增高和早发 ASCVD，早期可无症状。
01、血清LDL-C水平明显升高
HeFH患者或HoFH患者的血清LDL-C水平分别为同一家系内未患病者的2倍和4倍[4]。国外研究显示未治疗的HeFH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L以上，HoFH患者血清LDL-C水平更高，通常>13.0 mmol/L[5]。
02、早发ASCVD
早发ASCVD是FH的主要临床表现之一，其中早发冠心病是常见的临床表型。
HeFH男性患者多于50岁之前发生冠心病，女性发病年龄略晚于男性[6]。HoFH患者大多在青少年期就发生广泛的动脉硬化，并可见急性心肌梗死、猝死等心血管事件[7]。我国研究显示44.2%的FH患者罹患心血管疾病，FH患者冠心病风险较非FH患者增加15倍[8]。FH患者早发ASCVD除累及冠状动脉外，也可累及主动脉、颈动脉和肾动脉，出现相应的临床表现。
03、黄色瘤
皮肤/腱黄色瘤是FH临床诊断的重要标志，多出现在肘关节、膝关节伸侧，或臀部及手部等部位[9]。FH的黄色瘤可以分为疹样黄色瘤、块状黄色瘤、睑黄色瘤和腱黄色瘤，早期可仅表现为跟腱增厚。腱黄色瘤对FH诊断价值最大[9]，HoFH患者黄色瘤比HeFH患者出现得更早更明显。
04、脂性角膜弓
脂性角膜弓是角膜周边部基质内的类脂质沉积，约30%的FH患者有脂性角膜弓[9]。<45岁的患者出现脂性角膜弓是提示FH的重要临床指标。
05、其他
HoFH患者可出现主动脉瓣叶和主动脉根部以及其他动脉钙化，部分患者还可出现主动脉瓣狭窄等。
参考文献：
[1]家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2018, 46(02): 99-103.
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内容来源:红米粒