复星医药FS-1502临床试验,FS-1502联合斯鲁利单抗和化疗治疗HER2有表达的晚期胃癌开放、双队列、多中心的II期临床研试验
试验目的
1、评估FS-1502联合斯鲁利单抗和化疗治疗HER2有表达的晚期胃癌患者的安全性(安全导入期);
2、评估FS-1502联合斯鲁利单抗和化疗治疗HER2有表达的晚期胃癌患者的有效性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄为18岁-75岁，性别不限;
2、经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期或转移性胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌);
3、无法行根治性治疗(肿瘤无法手术切除)且既往接受过≤1种系统性抗肿瘤治疗(剂量扩展期)/既往接受过≥1种系统抗肿瘤治疗(安全导入期)(辅助化疗或新辅助化疗末次治疗后6个月内复发或进展视为一线治疗失败);
4、HER2检测结果为阳性或低表达(建议以中心实验室结果为准)：
●HER2阳性定义为：免疫组织化学法(IHC)3+或IHC2+且荧光原位杂交法(FISH)+;
●HER2低表达定义为：免疫组织化学法(IHC)1+或IHC2+且荧光原位杂交法(FISH)-。
5、所有受试者需提供肿瘤组织样本(优选首次研究用药前2年内的)送往中心实验室检测HER2表达情况，入组受试者还需提供肿瘤组织样本及血液样本送往中心实验室进行PD-L1表达情况、bMSI和bTMB状态的检测;
6、根据实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)，至少具有一个可测量病灶(胃及食管等空腔结构不可以作为可测量病灶)，可测量病灶应未接受过放疗等局部治疗(位于既往放疗区域内的病灶，如果证实发生进展，也可选做靶病灶);
7、美国东部肿瘤合作组(Easterncooperativeoncologygroup,ECOG)体力状况评分0或1分(见附件3);
8、预计生存期≥3个月;
9、重要器官的功能符合下列要求：
●(筛选期检查前14天内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子)中性粒细胞绝对值≥1.5X109/L;
●血红蛋白≥90g/L;
●血小板≥100X109/L;
●血清总胆红≤1.5X正常值上限(UpperLimitNormal,ULN),具有Gilbert综合征的患者为≤3.0XULN;
●天冬氨酸转氨酶(AspartateAminotransferase,AST)、丙氨酸转氨酶(AlanineAminotransferase,ALT)≤2.5XULN,合并肝转移时≤5.0XULN;
●白蛋白≥30g/L;
●血清肌酐≤1.5xULN或肌酐清除率≥50mL/分钟(Cockroft-Gault公式计算);
●血钾≥3.5mmol/L;
●活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)≤1.5xULN;
●尿蛋白≤1+或24小时尿蛋白定量<1.0g;
10、有生育能力的女性患者入组时为：
●入组前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性;
●同意采用年失败率<1%的避孕措施或保持禁欲(避免异性性交)(从签署知情同意书至试验药物末次给药后至少120天，化疗药物末次给药后至少6个月)(年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内避孕器和含铜的宫内避孕器);
●不得哺乳。
11、男性患者必须满足：同意禁欲(避免异性性交)或采取避孕措施，避孕措施规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已怀孕时，男性患者必须在化疗治疗期间和化疗药物末次给药后至少6个月，在试验药物末次给药后至少120天内保持禁欲或正确使用避孕套避孕以防止药物暴露于胚胎。应参考临床研究持续时间、患者喜好和日常生活方式评价性禁欲的可靠性。定期禁欲(例如，日历日、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法)和体外射精是不合格的避孕方法;
12、患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。
排除标准
1、首次用药前6个月内有胃肠道穿孔和/或喽管病史;
2、伴有活动性出血或具有较高的出血/穿孔风险，例如：在入组前28天内有严重的未愈合伤口、消化性溃疡;既往有≥3级胃肠或非胃肠瘘;有临床意义的出血性疾病、血管炎或在入组前12周内出现过明显的胃肠道出血;
3、存在不可控的、需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水;
4、已知对FS-1502任何辅料及斯鲁利单抗、5-FU/卡培他滨中任何活性成分或辅料过敏;
5、接受过以下任何治疗：
a.既往接受过抗HER2抗体偶联药物治疗;
b.首次使用研究药物前14天或5个半衰期内(以时间短者为准)接受过化疗，小分子药物靶向药物治疗，放疗等;开始给药前4周内接受过肿瘤免疫治疗、大分子单抗类抗肿瘤药物治疗的患者(除外辅助抗肿瘤治疗中药);
c.同时入组另外一项临床研究，除非是观察性(非干预性)临床研究或者千预性临床研究随访;
d.首次使用研究药物前≤4周内接受最后一剂抗癌治疗(除外抗肿瘤中药);
e.首次使用研究药物前2周内需要给予皮质类固醇(每天>10mg泼尼松等效剂量)或其它免疫抑制剂进行系统治疗的患者，除外预防过敏及恶心、呕吐使用皮质类固醇的情况。其他特殊情况，需要与申办方沟通。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和剂量不超过10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺皮质激素替代;
f.接种过抗肿瘤疫苗者或研究药物首次给药前4周内曾接种过活疫苗，减毒疫苗;
g.首次使用研究药物前4周内接受过或计划进行大手术或有严重外伤;
6、既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至??CTCAE1级(脱发及色素沉着除外)或者入组/排除标准规定的水平;
7、软脑膜转移，脊髓转移、脑干转移及其他有临床症状的脑实质转移患者。同时满足以下三个条件的脑实质转移(除脑干)受试者可允许入组：接受过脑转移治疗且病情稳定至少3个月;给药前4周内经影像学检查确定未发生疾病进展，无新的或扩大的脑转移;无神经系统症状，无需类固醇治疗;
8、活动性的自身免疫性疾病(如间质性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症，包括但不限于这些疾病或综合症);间质性肺炎病史;除外使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的自身免疫介导的甲状腺功能减退症以及使用稳定剂量的胰岛素的I型糖尿病;
9、伴角膜上皮病变(轻度点状角膜病变除外);
10、有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史和异基因骨髓移植史;
11、患者服用会延长QTc间期的药物(主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物)或存在延长QTc间期的风险因素，例如不可纠正的低钾血症、遗传性长QT综合征;潜在延长QTc间期的药物见附件6;
12、患者具有未能良好控制的心血管临床症状或疾病，包括但不限于：如：
(1)美国纽约心脏病学会(Newyorkheartassociation,NYHA)分级?=2级的充血性心力衰竭(见附件4)
(2)不稳定型心绞痛
(3)6个月内发生过心肌梗死
(4)筛查期在研究中心的进行3次12导联心电图(Electrocardiogram,ECG)测量，根据采用仪器的QTcF公式计算三次平均值，QTcF>470毫秒
(5)心脏彩超检查：LVEF(左室射血分数)<50%。
(6)有临床意义的室上性或室性心律失常未经临床干预或临床干预后仍控制不佳;
13、研究给药前1年内发生过严重动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作)、深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死等;
14、首次使用研究药物前4周内发生过严重感染(CTCAE>2级)，如需要住院治疗的严重肺炎、菌血症、感染合并症等;首次使用研究药物前2周内存在感染的症状和体征需要口服或静脉使用抗生素治疗，除外预防性使用抗生素的情况;
15、既往或目前存在间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者;
16、通过病史或CT检查发现有活动性肺结核感染，或入组前1年内有活动性肺结核感染病史的患者，或超过1年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗的患者;
17、患者存在活动性乙型肝炎(乙肝病毒表面抗原阳性同时检测到乙肝病毒DNA超过1000IU/ml或符合研究中心活动性乙肝感染标准)，丙型肝炎(丙肝抗体阳性，且HCV-RNA高于分析方法的检测下限);
18、首次使用研究药物前曾诊断为任何其他恶性肿瘤，除外具有低风险转移和死亡风险的恶性肿瘤(5年生存率>90%)，如经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外;
19、妊娠期或哺乳期妇女;
20、经研究者判断，患者有其他可能导致其被迫中途终止研究的因素，如患有其他严重疾病(含精神疾病)需要合并治疗，实验室检查值严重异常，家庭或社会因素，可能影响到患者安全或试验资料收集的情况。