辉瑞ARV-471临床试验,比较ARV-471(PF-07220060、Atirmociclib)联合氟维司群与研究者所选的治疗方式治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期/转移性乳腺癌的III期临床试验
试验目的
主要目的
比较PF-07220060+氟维司群(A组)与ICT(B组)在无进展生存期(PFS)和客观缓解(OR)方面的疗效关键。
次要目的
1、比较A组与B组的总生存期(OS);
2、比较A组与B组的肿瘤控制指标，并评估每个治疗组内的缓解持续时间;
3、比较A组与B组的安全性和耐受性-评估每个治疗组的健康相关生活质量、疾病/治疗相关症状以及总体健康状况的患者报告结局;
4、确定PF-07220060与氟维司群联合给药时的血浆谷浓度，并在该受试者人群中探索暴露量与疗效/安全性之间的关系。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、筛选时≥18岁(或根据当地法规确定的最低知情同意年龄)的受试者：
●男性(第10.4.1节)和女性(第10.4.2节)受试者的生殖标准见附录4;
●根据SoA和第6.9.1.1节，绝经前/围绝经期女性受试者和男性受试者必须在研究治疗干预首次给药前至少4周开始接受LHRH激动剂。
2、经组织学检查确诊乳腺癌，并有证据表明为局部晚期或转移性疾病，且无法通过根治性切除或放疗治愈：
●有记录在案的ER和/或PR阳性肿瘤(根据当地评估)，定义为在最近一次肿瘤活检(即确诊复发或转移性疾病时)中通过符合当地标准的检测明确ER和/或PR阳性染色细胞≥1%;
●根据ASCO/CAP指南，有IHC检查或原位杂交检查记录证实的HER2阴性肿瘤(Wolff et al,2018)。
3、能够提供足够数量的代表性FFPE肿瘤组织样本。注：肿瘤样本可以为存档样本或新采集的样本(新采集的固定活检样本)。最好在既往CDK4/6i治疗后采集新样本。如果由于监管限制和/或医学考量而无法进行新活检，则需要在诊断复发性或转移性疾病时采集存档样本。如果没有复发性或转移性疾病的组织样本，例如仅骨疾病，则需要在初始诊断或手术时采集的存档样本。见第8.7.1节。
4、最近的BC全身性治疗必须为CDK4/6i+ET，无论是作为晚期/mBC的一线治疗还是早期BC的辅助治疗。必须记录在CDK4/6i治疗期间或之后发生PD。
5、必须有可测量病灶，或仅骨病灶可仅伴不可测量病灶。可测量和不可测量病灶的定义见RECIST1.1版。对于既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在治疗完成后明确记录到治疗部位发生进展时，才被视为可测量病灶。仅不可测量的骨病灶可能包括以下任何一种：成骨性病灶、无可测量软组织成分的溶骨性病灶、无可测量软组织成分的溶骨-成骨混合性病灶。
6、ECOGPS≤2。
排除标准
1、可能增加研究参与的风险或(根据研究者判断)可能使受试者不适合参加研究的任何医学或精神状况，包括近期(过去一年内)或仍存在的自杀意念/行为或实验室检查异常。
2、短期内有即刻危及生命并发症风险的内脏危象的受试者，包括大量未受控制的积液(胸腔、心包和腹膜)、肺淋巴管炎或肝脏受累>50%的受试者。
3、临床症状、脑水肿和/或进展性生长提示已知存在活动性的、未控制的或症状性CNS转移、癌性脑膜炎或软脑膜疾病。对于有CNS转移病史或脊髓受压的受试者，如果已接受根治性治疗(如放射治疗、立体定向手术)，且随机化前至少4周在不使用抗痉挛药和类固醇的情况下保持临床状态稳定，则有资格入组研究。
4、已知或疑似对PF-07220060或氟维司群中的活性成分/辅料存在超敏反应。
5、在未压碎、溶解或咀嚼片剂的情况下无法吞咽口服药物。
6、既往接受禁用的抗癌治疗和相关毒性：
●既往在任何疾病状态下使用SERD、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、CERAN、PROTAC或其他研究用新型抗内分泌药物治疗;
●既往用于晚期疾病的化疗;
●随机化前2周内接受放疗;
●研究治疗干预开始给药时存在既往手术或治疗导致的任何≥2级(CTCAE5.0版)的未消退毒性，脱发除外;
●或研究者与申办方医学监查员协商后认为对受试者无安全性风险的其他毒性。
7、随机化前2周内接受过大手术或未从重大副反应中恢复。
8、当前使用或预期需要使用任何禁用的食物、补充剂或伴随用药，或受试者不愿意或不能使用要求的伴随用药。见第6.9节。
9、在本研究所用的研究治疗干预药物首次给药前30天(或根据当地要求确定)或5个半衰期内(以时间较长者为准)接受过研究用产品(药物或疫苗)给药。在参与本研究期间的任何时间参与其他研究用产品(药物或疫苗)的研究。
10、肾功能障碍，定义为使用第10.7.1节中概述的CKD-EPI公式计算的eGFR<45mL/min/1.73m2。
11、肝功能障碍，定义为：
●总胆红素>1.5×ULN(吉尔伯特综合征除外，总胆红素>3×ULN和/或直接胆红素>1.5×ULN为排除标准);
●AST>3×ULN(如果发生肝转移，则为>5×ULN);
●ALT>3×ULN(如果发生肝转移，则为>5×ULN);
●碱性磷酸酶>2.5×ULN(如果发生骨转移，则为>5×ULN)。
12、血液学异常，定义为：ANC<1500/mm3;血小板<100,000/mm3;血红蛋白<9g/dL。
13、直接参与研究执行的研究中心工作人员及其家人、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员，以及直接参与本研究执行的申办方和申办方代表员工及其家人。