天士力帝益TSL1502临床试验,评价TSL-1502胶囊治疗携带胚系BRCA突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌有效性及安全性的II期临床试验
试验目的
主要目的
基于客观缓解率(ORR)评价TSL-1502胶囊在局部晚期或转移性乳腺癌患者中的有效性。
次要目的
1)基于疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、12个月PFS率和总生存期(OS)等终点进一步评价TSL-1502胶囊在局部晚期或转移性乳腺癌患者中的有效性;
2)评价TSL-1502胶囊在局部晚期或转移性乳腺癌患者中的安全性;
3)评价TSL-1502及其代谢产物TSL-1502M在局部晚期或转移性乳腺癌患者中的药代动力学(PK)特征。
探索性目的
探索TSL-1502胶囊在局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效与同源重组修复缺陷(HRD)评分的关系。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、同意遵循临床试验方案，自愿入组，并签署知情同意书(ICF)。
2、在签署ICF当天年龄为≥18周岁且≤75周岁的女性患者。
3、经病理组织学和/或细胞学确诊为HER2-局部晚期乳腺癌(无法接受根治性治疗)或转移性乳腺癌，且既往针对局部晚期或转移性乳腺癌的细胞毒性化疗的线数≥1线(仅限三阴性乳腺癌)且≤3线。
4、允许既往接受铂类治疗，但要求铂类治疗的最佳疗效为CR、PR或持续≥12周的SD，如果作为新辅助/辅助治疗，则从最后一剂铂类给药至复发的时间≥6个月。
5、激素受体阳性患者需接受过针对局部晚期或转移性阶段乳腺癌的至少1线内分泌治疗失败，或研究者判断不适合接受内分泌治疗。
6、在新辅助、辅助和/或转移阶段，接受过紫杉类±蒽环类药物抗肿瘤治疗。
7、前线治疗失败(疾病进展或毒性不耐受)，且研究者判断适合接受系统性单药化疗(包括卡培他滨片、酒石酸长春瑞滨注射液、甲磺酸艾日布林注射液)。
8、由第三方中心实验室检测或复核，确定血液中存在有害或疑似有害gBRCAm。
9、根据RECIST1.1版标准，至少有一个可测量(非淋巴结最长径≥10mm，淋巴结最短径≥15mm)的靶病灶。注：既往经放疗的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶明显进展。
10、美国东部肿瘤协作组(ECOG)量表的体力状态评分为0~1分。
11、预期生存期≥12周。
12、满足以下标准(不允许在首次给药前2周内使用任何血液成分及细胞生长因子)：
●骨髓功能：中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L(1500/mm3);血小板≥100×109/L(1×105/mm3);血红蛋白≥90g/L;
●肝功能：血清胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)，但吉尔伯特综合征(Gilbert’ssyndrome)患者(持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理证据的情况下表现为非结合胆红素升高)除外;无肝转移患者，谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)≤2.5×ULN;有肝转移患者，ALT和AST≤5×ULN;
●肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率(Ccr)≥50mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算);Cockcroft-Gault公式：女性Ccr(mL/min)=0.85×体重(kg)×(140-年龄)/[72×肌酐(mg/dL)]
●凝血功能：国际标准化比率(INR)≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN。
13、育龄女性愿意从签署ICF开始至试验用药品末次给药后6个月内采取有效避孕措施。育龄女性在首次给药前7天内的血妊娠检查结果必须为阴性。
排除标准
1、妊娠或哺乳期女性。
2、活动性炎性乳腺癌。
3、既往使用过其他PARP抑制剂药物进行治疗，包括但不限于TSL-1502、奥拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利、Veliparib等。
4、已知对TSL-1502或TSL-1502胶囊任何辅料过敏。
5、已知具有活跃的脑转移(定义为满足以下任一条：神经系统影像学稳定<4周;有脑转移相关症状;需要使用类固醇治疗;有软脑膜疾病);患者必须在首次给药前≥4周之前完成任何既往脑转移治疗。
6、既往或目前患有另一种恶性肿瘤者。
7、具有其他严重的或不可控制的临床疾病或既往病史、手术史，包括但不限于肝/肾功能不全、呼吸系统疾病、内分泌疾病、代谢紊乱、神经病或精神障碍、器官移植等。
8、具有经研究者判断可能影响试验用药品吸收的胃肠道或消化系统疾病或既往病史，例如顽固性的呃逆、恶心、呕吐、慢性消化道疾病(如克罗恩病、溃疡性结肠炎、活动性胃溃疡等)、吞咽困难等。
9、具有严重的心血管系统疾病或既往病史(满足以下任一情况)：
●首次给药前6个月内有明确心血管异常事件(例如：心肌梗塞、心律失常、心绞痛、血管成形术、血管支架植入、冠状动脉架桥手术、充血性心力衰竭等);
●基线期心电图QT或Fridericia法校正的QT间期(QTcF)延长者[QTcF=QT/(RR^0.33)，QTcF>480ms];
●心脏超声显示左心室射血分数<50%;
●无法控制的高血压(经改善生活方式和药物治疗后血压仍≥150/100mmHg的患者)。
10、首次给药前4周内参加过其他药物或医疗器械临床试验(注：未使用试验用药品或试验用医疗器械的除外)。
11、首次给药前4周内接受过重大手术或显著创伤性损伤，或计划在试验期间接受重大手术的患者。
12、首次给药前4周内接受过化疗、放疗、非激素靶向治疗、内分泌治疗、抗肿瘤免疫治疗[允许使用生理替代剂量糖皮质激素(泼尼松或等效物<15mg/天)]、有明确治疗乳腺癌适应症的中成药治疗或其他抗肿瘤治疗。
13、既往外科手术和既往抗肿瘤治疗相关AE(CTCAE5.0版)未恢复至≤1级(脱发、色素沉着、铂类引起的2级及以下神经毒性、无临床显著性或无症状性实验室异常除外)。
14、首次给药前2周内使用过CYP2D6肝酶抑制剂或诱导剂，或预计试验期间不能停止使用CYP2D6肝酶抑制剂或诱导剂的患者。
15、梅毒螺旋体抗体检查结果呈阳性，人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检查结果呈阳性，丙型肝炎病毒(HCV)RNA检查结果呈阳性，或活动性乙肝患者[定义为乙型肝炎病毒(HBV)DNA≥ULN]。
16、研究者认为患者存在其他可能影响依从性或不适合参加本试验的情况。