泽璟生物ZG005临床试验,ZG005粉针剂联合紫杉醇及铂类±贝伐珠单抗治疗晚期宫颈癌安全性、药代动力学特征及初步疗效的I/II期临床试验
试验目的
PART1主要目的
1、评价ZG005联合紫杉醇及铂类±贝伐珠单抗方案在晚期宫颈癌一线治疗的耐受性和安全性;
2、确认联合方案的II期推荐剂量(RP2D)。
PART1次要目的
1、评价上述ZG005联合方案用于晚期宫颈癌一线治疗的有效性;
2、评价ZG005的人体药代动力学特征;
3、评价ZG005的免疫原性;
4、如数据允许，评估生物标志物表达水平与疗效的相关性。
PART2主要目的
评价ZG005联合紫杉醇及铂类±贝伐珠单抗方案在晚期宫颈癌一线治疗的有效性。
PART2次要目的
1、评价上述ZG005联合方案的安全性;
2、评价ZG005的人体药代动力学特征
3、评价ZG005的免疫原性;
4、如数据允许，评估生物标志物表达水平与疗效的相关性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其它其他说明:I/II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至70岁(最大年龄)
性别：女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书。
2、年龄18~75岁，女性。
3、预计生存时间超过3个月。
4、经组织学确诊(需提供病理报告)的复发或转移性宫颈癌，病理类型包括鳞状细胞癌、腺癌及腺鳞癌，不适合根治性手术和/或根治性放疗或放化疗，未接受过任何针对复发或转移性宫颈癌的全身系统性抗肿瘤治疗。
5、至少有一个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶(根据RECIST v1.1)，对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展，才可将该病灶纳入可测量病灶。
6、已从既往治疗的不良反应中恢复至CTCAE 5.0标准≤1级或基线水平(研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下等)。
7、有生育能力的女性受试者在研究药物首次给药前7天内的血妊娠结果为阴性;女性受试者(除非为绝经后、手术绝育)及伴侣，均必须在研究期间及停止治疗后6个月内采取至少1种医学认可有效的避孕方法。
8、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分：0~1分。
9、所有受试者应提供距离开始研究治疗最近的经福尔马林固定-石蜡包埋处理的肿瘤样本，或在筛选期进行新鲜肿瘤病灶活检用于生物标志物分析;如受试者因特殊原因无法提供符合上述要求的标本，经申办方同意后，受试者也可参与筛选。
排除标准
1、病史、计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)检测提示存在中枢神经系统(CNS)转移灶(脑部转移病灶经过放射治疗，最近4周未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状，影像学提示脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外)。
2、有难以控制的第三腔隙积液(如中量及以上的胸腔积液、腹水或心包积液)，或需要反复引流、给予脱水、利尿治疗的积液。
3、研究药物首次给药前14天内接受过输血、EPO、G-CSF、输注白蛋白治疗。
4、研究药物首次给药前7天内，符合下列任何一项或多项标准：
①血常规：白细胞计数<3.0×10^9/L，中性粒细胞计数<1.5×10^9/L，血小板<100×10^9/L，血红蛋白<90g/L;
②肝功能：谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)≥3×ULN，肝转移患者ALT或AST≥5×ULN;总胆红素(TBIL)≥1.5×ULN，肝转移患者TBIL≥2×ULN;白蛋白<28g/L;
③根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率<50mL/min，因肿瘤压迫导致肌酐升高的患者，经过相关治疗措施处理且恢复或稳定后，可以入组;
④尿蛋白≥2+，且24h尿蛋白定量>1g(尿蛋白<2+时，不必进行24h尿蛋白定量检查);
⑤国际标准化比率(INR)>1.5，或活化部分凝血酶原时间(APTT)>1.5×ULN。
5、具有重大出凝血障碍或其他明显出血、穿孔、痿管等风险证据：
①首次给药前6个月内出现过血栓形成或栓塞事件，或具有显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向;或患有显著的血管疾病;
②首次给药前6个月内出现消化道穿孔或消化道瘘，或首次给药前1个月内发生肠梗阻;
③进入联用贝伐珠单抗组者，首次给药治疗前2周内，使用出于治疗目的的抗凝治疗(预防用低分子量肝素除外);或使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林(>325mg/天)、氯吡格雷(>75mg/天)、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等;或需要长期抗血小板治疗者;
④肿瘤病灶累及大血管;或具有颅内出血、脊髓内出血或其他出血性疾病史;
⑤具有临床意义的肾盂积水，但无法经肾造瘘术或输尿管支架置入术以缓解症状者;
⑥既往已知有女性生殖道瘘病史，如果穿孔或痿管已经经过改道手术、切除或修补等治疗，且经研究者判断疾病恢复或缓解，可允许入组。
6、无法控制的肿瘤相关疼痛。
7、五年内患有任何其他恶性肿瘤。
8、接受以下任何治疗的患者：
①在研究药物首次给药前4周内接受过重大外科手术、有重大创伤、研究过程中预计进行重大外科手术者;
②既往使用过任何作用于T细胞协同刺激或检查点通路的抗体/药物(包括但不限于PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、OX40、C137抑制剂等，含研究性质)或抗VEGF靶点类药物;
③在研究药物首次给药前14天内或正在接受全身应用的免疫调节药物或皮质类固醇药物(强的松>10mg/天或等效剂量);
④在研究药物首次给药前90天内接受过最后一次以根治性或新辅助/辅助为目的的同步放化疗;或研究药物首次给药前2周内接受过姑息性放疗;
⑤在研究药物首次给药前14天内或正在接受静脉输注抗生素。
9、患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：
①研究药物首次给药前6个月内患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑血管意外，接受过冠状动脉成形术或支架;
②纽约心脏病协会III级或IV级充血性心力衰竭或左室射血分数(LVEF)<50%;
③未能控制的高血压(尽管使用了最优治疗，但收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg)，或既往有高血压危象或高血压脑病病史;
④>2级的心律失常(CTCAE v5.0);
⑤基线期心电图QTc间期延长(Fridericia方法，QTcF>480ms)。
10、有临床症状的甲状腺功能异常，且经治疗无法控制。
11、有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎(除外以下：I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病(如白癜风)、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预)。
12、间质性肺部疾病或非感染性肺炎者(由放射治疗所致除外)。
13、既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植。
14、存在活动性感染(例如急性细菌感染、结核病、活动性梅毒等)：
①活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性且HCV-RNA阳性;
②活动性人类免疫缺陷病毒感染定义为：人类免疫缺陷病毒抗体阳性;
③在研究药物首次给药前90天内接受过最后一次以根治性或新辅助/辅助为目的的同步放化疗;或研究药物首次给药前2周内接受过姑息性放疗。
15、已知对试验药物或其任何辅料过敏;对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史。
16、既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。
17、研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。