齐鲁制药QL1706临床试验,QL1706注射液联合紫杉醇-顺铂/卡铂加或不加贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的Ⅲ期临床研究
试验目的
主要目的
对比QL1706联合紫杉醇-顺铂/卡铂±贝伐珠单抗和安慰剂联合紫杉醇-顺铂/卡铂±贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的有效性。
次要目的
对比QL1706联合紫杉醇-顺铂/卡铂±贝伐珠单抗和安慰剂联合紫杉醇-顺铂/卡铂±贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的安全性。
探索性目的
1.评价QL1706的药代动力学;
2.评价QL1706的免疫原性;
3.探索QL1706治疗相关的肿瘤标记物。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、受试者充分了解并自愿签署知情同意书。
2、签署知情同意书当日年龄≥18岁且≤75岁，女性。
3、组织学确诊的宫颈癌：
A.病理类型为鳞癌、腺癌或腺鳞癌;
B.未接受过针对持续、复发或转移性(FIGO2018IVB期)宫颈癌的系统性抗肿瘤治疗，且无法通过手术或放疗/同步放化疗根治。
4、根据RECIST1.1标准至少有一个通过CT或MRI检查的可测量肿瘤病灶。
5、所有受试者必须提供随机前5年内存档的或新鲜获取的肿瘤组织样本，约7张(至少5张)未染色的FFPE病理切片(优选新近获得肿瘤组织样本)。
6、东部肿瘤协作组织(ECOG)体能状况评分为0或1。
7、预计生存期≥12周。
8、受试者同意从签署知情同意书起至末次用药后180天采用有效的避孕措施避孕。育龄期女性不能处于妊娠期或哺乳期。
9、重要器官的功能水平良好(在随机分组前2周内未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子治疗)。
10、随机分组前，任何与既往抗肿瘤相关的AE已恢复(即≤1级，根据CTCAEv5.0)，不包括脱发(任何等级)和≤2级的周围感觉神经病变以及其他异常但经研究者评估认为受试者接受治疗获益大于风险的毒性。
排除标准
1、既往接受过免疫治疗，包括免疫检查点抑制型抗体(如：抗PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体等)、免疫检查点激动型抗体(如：抗ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40抗体等)，以及免疫细胞治疗等;既往接受过VEGF/VEGFR抑制剂，如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普和酪氨酸激酶抑制剂等。
2、随机前2周内需要静脉给予抗生素﹥7天治疗的全身性感染或其他严重感染，或在筛选期间、入组前出现原因不明的发热>38.5℃(经研究者判断，受试者因肿瘤原因导致的发热除外)。
3、随机前2周内，存在需要全身性使用皮质类固醇(>10mg每日泼尼松或当量)或其他免疫抑制药物(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、TNF-α抑制剂等)治疗的疾病。允许局部使用皮质类固醇、鼻喷剂和吸入性类固醇。允许使用全身性皮质类固醇预防造影剂过敏。
4、随机前2周内曾接受免疫调节作用的药物(如胸腺肽、香菇多糖、干扰素、白介素等)系统治疗。
5、随机前2周内使用阿司匹林(>325mg/天)、氯吡格雷(>75mg/天)、双嘧达莫、噻氯匹定、和西洛他唑治疗以及使用其他出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素治疗除外)。
6、随机前2周内曾接受NMPA已批准上市用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂。
7、随机前4周内接受过重大手术治疗，开放性活检或出现过显著外伤;或研究期间需要进行择期的重大手术治疗。随机前1周内接受过局部侵入性操作(如针芯活检)，除外血管通路装置的置入。
8、随机前4周内接受过抗肿瘤治疗，如化疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞术等。
9、签署知情同意前存在有症状的中枢神经(CNS)转移、软脑膜转移或转移所致脊髓压迫。无临床症状者，有临床和/或影像学证据表明病情稳定，停止皮质类固醇和抗惊厥药物治疗至少2周，且不需要进一步治疗(放疗、手术切除和/或皮质类固醇治疗)者可参与本研究。
10、目前存在具有临床意义的肾盂积水，经研究者判断不能经肾造瘘术或输尿管支架置入术缓解。
11、目前存在临床控制不佳的需要反复穿刺引流等局部处理的第三间隙积液者。
12、患有活动性或可能复发的自身免疫性疾病，以下除外：不需系统治疗的白癜风、脱发、银屑病或湿疹;由自身免疫性甲状腺炎引起的甲状腺功能减退，仅需要稳定剂量的激素替代治疗;仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病。
13随机前6个月内存在消化道穿孔或瘘、泌尿生殖系统瘘、腹腔内脓肿病史，如导致穿孔或瘘管的潜在因素已经通过手术矫正则可以接受。
14、随机前6个月内存在肠梗阻病史(初诊时如有不完全梗阻/梗阻症状体征的受试者接受治疗且症状已消退，经研究者评估可以入组)、腹内活动性炎症(包括但不限于消化性溃疡、憩室炎或结肠炎)。
15、具有以下任一心血管疾病的受试者：
a)随机前6个月内发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛、肺栓塞，或其他具有临床意义/需要药物治疗干预的动静脉血栓、栓塞或脑血管事件;
b)既往和/或目前存在NYHAIII~IV级充血性心力衰竭;
c)既往和/或目前存在需要药物治疗的严重心律失常;
d)随机前，12导联ECG显示QT间期(QTcF)均值>470ms(Fridericia公式)。
16、存在研究期间会导致不良事件发生风险的伴随疾病或病症：
a)即使给予规范治疗仍控制不佳的高血压(收缩压>150mmHg和/或舒张压>100mmHg)，且经研究者判断有临床意义;
b)既往曾出现高血压危象或高血压脑病;
c)既往有颅内或脊髓出血史;
d)目前存在出血倾向或严重凝血病(无抗凝治疗)或累及大血管的肿瘤的证据;
e)随机前3个月内咯血(每次发作时咯≥1/2茶匙鲜红色血液)或放射性肠炎出血或放射性膀胱出血(如血便、血尿或内镜下有出血倾向等);
f)目前存在腹部游离气体的证据;
g)目前存在严重、不愈合或开裂的伤口，或未经治疗的骨折;
h)研究者判断在研究治疗期间会导致不可接受的不良事件发生风险的其他任何疾病。
17、既往和/或目前存在间质性肺病、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理者。
18、HIV阳性患者;活动性乙型肝炎(HBsAg阳性且HBV-DNA>500IU/ml或研究中心检测下限[仅当研究中心检测下限高于500IU/ml时])，活动性丙型肝炎(HCV抗体阳性但HCV-RNA<研究中心检测下限的患者允许纳入)
19、已知的活动性肺结核;已知的活动性梅毒感染。
20、签署知情同意前5年内或同时患有其他活动性恶性肿瘤(已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌和乳腺原位癌等可以入组)。
21、异体造血干细胞移植史或器官移植史(角膜移植除外)。
22、随机前4周内接种过活疫苗。
23、随机前4周内曾参加其他临床研究并使用了其他临床试验用药品者。
24、已知患者有精神类药物滥用史、酗酒史或吸毒史;既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆或肝性脑病等。
25、已知患者既往对大分子蛋白制剂过敏。对QL1706、顺铂/卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗的任何成分有禁忌症和过敏。
26、根据研究者的判断，可能增加研究相关的风险、可能干扰对研究结果的解释等研究者认为不适合入组的患者。