天科雅生物TC-E202临床试验,TC-E202注射液治疗HPV16阳性的既往治疗失败的复发或者转移性宫颈癌的Ⅰ期临床试验
试验目的
主要目的
评价TC-E202注射液治疗HPV16阳性的既往治疗失败的复发或者转移性宫颈癌的安全性和耐受性，并确定II期临床研究的推荐给药剂量(RPIID)。
次要目的
1.初步探索TC-E202注射液治疗HPV16阳性的既往治疗失败的复发或者转移性宫颈癌的临床有效性;
2.评价TC-E202注射液给药后，工程化TCR-T细胞在受试者体内活化、扩增及存续情况以及抗PD-1单链抗体的分泌表达情况;
3.评价TC-E202注射液给药后，各时间点外周血细胞因子的浓度水平以及内源性T细胞克隆分布变化，以及生物标记物(SCC、CEA、CA125、CA199)变化情况，探索这些生物标志物与疗效及安全性的相关性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至70岁(最大年龄)
性别：女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、与研究者有交流意愿，能够理解并遵循试验要求，自愿参加试验，了解并签署书面知情同意书(ICF)，并愿意且能够遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其他的临床研究步骤
2、年龄18至70周岁(含18和70)
3、预期生存期至少3个月
4、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分体能状态为0~1的受试者
5、经组织病理学确诊的转移性或者复发性宫颈癌，并按照TNM和FIGO标准进行临床分期
6、既往接受过二线的标准治疗(参照我国宫颈癌诊疗规范)且客观影像学评估为疾病进展(既往接受放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗，洗脱期超过14天或者5个半衰期(以先发生为准))
7、能够提供新鲜或存档组织样本(新鲜样本优先。石蜡块或至少12张未染色肿瘤标本切片，要求肿瘤组织含量>20%)
8、根据实体瘤疗效评估标准RECIST1.1，具有≥1个可测量病灶或者可以评估疗效应答
9、HPV分型检测为HPV16阳性
10、人白细胞抗原(HLA)分型为HLA-A2
11、受试者骨髓功能符合下列要求[筛查前14天内未输血小板或红细胞，未使用血小板生成素(TPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素11(IL-11)或其他药物纠正]：
a)中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×10^9/L(±20%);
b)血小板(PLT)≥75×10^9/L(±20%);
c)血红蛋白(HGB)≥90g/L(±20%)。(上述指标的判定应由研究者与申办者共同决定。)
12、肝肾功能基本正常，其指标包括：
a)血清肌酐(Cr)≤1.5倍正常值上限(ULN)或肌酐清除率(CrCl)≥60ml/min;
b)谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)≤2.5倍ULN(肝转移/浸润受试者则≤5.0倍ULN);
c)血清总胆红素(TBIL)≤1.5倍ULN。
13、凝血功能基本正常：凝血酶原时间(PT)≤1.5倍ULN，国际标准化比率(INR)≤1.5倍ULN，且活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5倍ULN
14、对有怀孕的可能性的女性受试者：自签署ICF开始直至末次给药结束后至少24周内，同意禁欲或使用有效的避孕方法，包括宫内避孕器等;注：育龄期女性接受过外科绝育术(包括子宫切除术，双侧卵巢切除术或子宫全切术)、或已经绝经(定义为无医学原因连续12个月以上没有月经)，即视为没有怀孕的可能性
15、首次给药前已经从末次治疗的毒性效应中恢复(CTCAE≤1级，除“脱发”等特殊情况外)，此外研究者判断相应AE不具有安全性风险者
16、可建立采集所需的静脉通路，无白细胞采集禁忌症
排除标准
1、处于妊娠期或哺乳期，或基线血妊娠检测试验阳性的女性受试者
2、既往对本试验中任何药物或其组成成分发生严重过敏反应者
3、首次给药前4周内接受过任何研究性药物，或同时参加另外一项临床研究(但除外：受试者参与的是观察性、非干预性的临床研究，或正处于干预性临床研究的随访期)
4、有原发中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤;经局部治疗失败的CNS转移受试者;对于入组前28天内无症状脑转移、或临床症状稳定且无须类固醇激素和其他针对脑转移治疗的受试者可以入组
5、伴有任何活动性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史、或需要全身性类固醇激素或免疫抑制药物治疗的疾病史或综合征(无需全身治疗的皮肤病或已痊愈的童年时代哮喘/过敏成年后无需任何干预的受试者;接受稳定剂量的甲状腺素替代治疗的自身免疫介导的甲状腺机能减退病史的受试者可以入选本研究)
6、有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病
7、过去2年内有≥3级的血栓栓塞事件病史，或因血栓高风险正在接受溶栓或抗凝治疗
8、伴有遗传或获得性出血性疾病病史
9、具有心血管临床疾病或症状，包括：
a)充血性心力衰竭(NYHA分级>2);
b)不稳定型心绞痛史;
c)过去48周内发生心肌梗死;
d)有临床意义的恶性心律失常(房颤、阵发性室上性心动过速除外);
e)存在有临床意义的QTcF延长(男性QTcF>450msec或女性QTcF>470msec);不能得到良好控制的高血压。
10、存在活动性感染(经研究者判断，因肿瘤产生的发热可以入组)
11、通过病史或CT检查发现有活动性肺结核感染，或入组前1年内有活动性肺结核感染病史的受试者，或超过1年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗
12、活动性乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎患者
13、梅毒螺旋体抗体阳性
14、首次给药前4周内接受过大型手术或发生严重创伤
15、既往有药物滥用史，或者酗酒、吸毒者
16、既往接受过细胞治疗(如TCR-T、CAR-T、TIL)的患者
17、既往对白介素-2注射液治疗的过敏患者
18、TC-E202注射液回输前14天内使用了跟疾病治疗相关的化疗方案(清淋化疗除外)
19、根据研究者的判断，受试者的状况不适合进行本试验