礼来LY3074828临床试验,LY3074828(米吉珠单抗)注射液治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎的III期临床试验

　　礼来LY3074828临床试验,LY3074828(米吉珠单抗)注射液治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎的III期临床试验

　　试验目的

　　评估LY3074828用于对UC的常规或生物疗法反应不足，反应丧失或不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)患者的安全性和有效性

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：III期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：随机化

　　盲法：双盲

　　试验范围：国际多中心试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至80岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1.在基线前至少3个月确诊为UC

　　2.根据改良的Mayo评分(MMS)确认患有中度至重度活动性UC

　　3.表现出对UC的常规或生物疗法反应不足，反应丧失或不耐受

　　4.如果是女性，必须符合避孕要求

　　5.已提供了经管理研究中心的伦理审查委员会(ERB)批准的书面知情同意

　　6.静脉通路足以按照研究方案进行血液样本采集和静脉给药

　　7.具有延伸至近端直肠的UC证据

　　8.存在以下记录：

　　　　a.对于以下患者，具有基线前12个月内的监测结肠镜检查(按当地标准进行)：持续时间大于8年的全结肠炎患者，或持续时间大于12年的左侧结肠炎患者，或原发性硬化性胆管炎患者,或

　　　　b.对于不适用纳入标准a的患者，具有最新的结直肠癌监测(按当地标准进行)。根据研究者酌情判断，可进行结肠镜检查(而不是软式乙状结肠镜检查)作为本研究的筛选内镜检查。源文件中无结肠镜报告的患者将在筛选时接受结肠镜检查

　　9.愿意且能够完成计划的研究评估，包括内镜检查和每日日志录入

　　10.在首次筛选时年龄≥18岁至≤80岁的男性或女性患者

　　11.男性患者：除遵守具体的地方政府研究要求以外，无男性避孕要求

　　12.育龄女性患者：

　　　　a.必须在开始治疗前妊娠试验阴性，根据筛选访视时血清妊娠试验阴性。

　　　　b.且随后暴露前24小时内尿妊娠试验阴性;且必须同意保持禁欲(如果完全禁欲是其偏好的常规生活方式)，或保持同性性关系(如果同性性关系是其偏好的常规生活方式)，而不与男性发生性关系。不接受定期禁欲(例如日历法、排卵法、体温法、排卵后法)、声称仅在临床试验持续期间禁欲和体外射精法作为避孕方法。或必须在整个研究期间使用2种有效的避孕方法。在完成研究药物给药后，必须继续禁欲或避孕20周：

　　　　　　i.将使用两种有效的避孕方法(例如带杀精剂的男用或女用避孕套、带杀精剂的隔膜或者宫颈海绵)。患者可以选择使用双重屏障避孕法。不含杀精剂的屏障保护法不是一种可靠或可以接受的方法。因此，每种屏障法必须包括使用杀精剂。应当注意的是，不接受联合使用男用或女用避孕套作为双重屏障法，因为当联合使用这两种方法时失败率高。

　　　　　　ii.值得注意的是，2种避孕方法中的1种可以为高效(失败率小于1%)避孕法(例如组合口服避孕药、植入避孕药或宫内节育器)

　　13.非育龄女性可以参与本研究，包括符合以下情况的女性：

　　　　a.由于手术绝育(子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术)、先天性异常(例如缪勒氏管发育不全)而不具有生育能力;或

　　　　b.绝经后-定义为：

　　　　　　i.年龄至少50岁、子宫完整、不接受激素治疗且符合以下任一情况的女性:月经停止至少1年，或自发闭经至少6个月，且促卵泡激素(FSH)水平>40mIU/mL;或

　　　　　　ii.年龄55岁或以上、不接受激素治疗且自发闭经至少6个月的女性;

　　　　　　iii.年龄至少55岁且在开始激素替代治疗前诊断为绝经的女性

　　排除标准

　　1.目前诊断有克罗恩病、炎症性肠病-未分类(未定型结肠炎)

　　2.此前曾接受结肠切除术

　　3.具有中毒性巨结肠症证据4.预先暴露于抗IL12p40抗体(例如ustekinumab)或抗IL-23p19抗体(例如risankizumab，brazikumab，guselkumab或tildrakizumab)。

　　5.患有遗传性免疫缺陷综合征或UC样结肠炎症的已知单基因原因

　　6.任何胃肠道癌症史或现病史证据

　　7.符合以下情况的患者：

　　　　a.存在活动性结核(TB)的证据，或

　　　　b.既往有活动性TB史，无论是否接受治疗，或

　　　　c.在筛选时诊断为潜伏性结核感染(LTBI)

　　8.在基线前12个月内曾接种卡介苗(BCG)，或在基线前3个月内曾接种减毒活疫苗，或打算在研究期间接受这种疫苗

　　9.在筛选时存在人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征(HIV/AIDS)，或HIV抗体检测阳性

　　10.存在急性或慢性乙型肝炎病毒感染;或者筛选时乙型肝炎病毒(HBV)检测呈阳性，定义为：

　　　　a.乙型肝炎表面抗原阳性(HBsAg+),或

　　　　b.乙型肝炎表面抗原阴性(HBsAg-)，且抗乙型肝炎核心抗体阳性(抗HBc+)，同时可检测到HBVDNA,或

　　　　c.可检测到的HBVDNA

　　11.目前存在丙型肝炎感染;或者筛选时丙型肝炎病毒(HCV)检测呈阳性，定义为：丙型肝炎抗体阳性，且HCVRNA可以检测到

　　12.在筛选内镜检查前30天内存在艰难梭菌或其他肠道感染，或者筛选时艰难梭菌毒素或其他肠道病原体检测呈阳性。确证为巨细胞病毒相关结肠炎的患者应在筛选内镜检查前至少3个月内进行充分的治疗且症状已消退

　　13.存在严重、机会性或慢性/复发性肠外感染的患者应接受充分的治疗，并在筛选前30天内停用抗生素且症状不复发。严重肠外感染包括但不限于以下情况：

　　　　a.需要IV抗生素治疗的感染。

　　　　b.需要住院治疗的感染

　　　　c.被视为“机会性”的感染

　　　　d.慢性、复发性感染(例如骨髓炎、复发性蜂窝织炎)

　　14.存在非严重肠外感染的患者必须在筛选前接受了充分治疗

　　15.在筛选前≤8周内存在活动性/传染性带状疱疹感染证据。所有囊泡结痂前带状疱疹感染仍为活动性

　　16.在最近10年内发生淋巴瘤、白血病或任何恶性肿瘤

　　17.为直接参与本研究的研究中心人员和/或其直系亲属。直系亲属定义为配偶、父母、子女或兄弟姐妹，无论为具有血缘关系或合法收养

　　18.为礼来公司员工或参与本研究的第三方组织的员工

　　19.目前入组任何其他涉及某种试验性产品的临床研究，或者判断认为与本研究在科学或医学上不相容的任何其他类型的医学研究

　　20.既往曾完成或终止本研究或任何其他LY3074828研究。接受再次筛选程序的患者除外

　　21.存在不稳定或控制不佳的疾病，包括但不限于心脑血管、呼吸、胃肠道(UC除外)、肝脏、肾脏、内分泌、血液系统或神经系统疾病，且可能会影响研究中患者安全性或对有效性评估造成混杂影响。排除需要接受全身性糖皮质激素来治疗非UC疾病(使用糖皮质激素治疗肾上腺功能不全除外)的患者

　　22.曾接受实体器官移植或造血干细胞移植

　　23.不愿意或不能够在整个AMAN研究期间遵守使用数据采集设备来直接记录患者的每日数据，或者不能完成其他研究程序

　　24.研究者或申办方因任何可能损害受试者安全或对数据解释造成混杂影响的原因而认为不适合纳入本研究

　　25.不能完成研究程序

　　26.已怀孕、正在哺乳或者计划在入组研究期间或末次研究药物给药后20周内怀孕(仅限女性)

　　27.目前存在酒精依赖和/或药物滥用，或有最近1年内酒精依赖/药物滥用史

　　研究者信息

　　主要研究者

　　姓名：冉志华

　　职称：教授

　　单位名称：上海交通大学医学院附属仁济医院

　　各参加医院