东阳光药业莱洛替尼临床试验,甲磺酸莱洛替尼胶囊对比化疗治疗至少经二线治疗失败、EGFR过表达的晚期食管鳞癌随机、对照、开放、多中心的III期临床试验
试验目的
主要目的
评估莱洛替尼对比化疗治疗至少经二线治疗失败的晚期ESCC的有效性。
次要目的
评估莱洛替尼对比化疗治疗至少经二线治疗失败的晚期ESCC的安全性和评估莱洛替尼在晚期ESCC的PK特征。
探索性目的
探索肿瘤组织中EGFR扩增与试验药物疗效的相关性和莱洛替尼的疗效与治疗前后肿瘤组织中EGFR过表达和扩增状态变化的关系。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至80岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、18岁≤年龄≤80岁，性别不限;
2、经组织学或细胞学确诊的食管鳞癌，且局部晚期不可切除或远处转移;
3、ECOG体力状况评分为0~1分;
4、预期生存期≥3个月;
5、至少经二线治疗失败的患者，治疗失败定义为治疗过程中或治疗后疾病进展(需有影像学证据或临床证据)或因无法耐受的不良反应而结束治疗;注:
●既往治疗应至少包括一个含铂方案或含紫衫类方案化疗;
●每一线治疗包括给药时间≥1个治疗周期的一种或多种药物;
●对于新辅助/辅助治疗(化疗或放化疗)，如果在治疗期间或停止治疗后6个月内发生疾病进展，应将其算作一个治疗线数;
●因无法耐受不良反应而提前结束治疗，其不耐受的不良反应是指≥3级的血液性毒性或≥3级的非血液毒性或≥2级的心、肝、肾等主要脏器损害(按CTCAE5.0标准)。
6、提供近1.5年内的组织样本进行生物标志物分析(如EGFR过表达/扩增状态)，如无法提供组织样本则需要进行活检;
7、经中心实验室确认为EGFR高表达:IHC检测为3+，IHC3+的定义:≥10%的肿瘤细胞染色强度为3+[染色强度范围0~3+];
8、根据RECISTV1.1标准，至少有一个可测量或不可测量病灶(仅有颅内病灶的受试者不能入选本研究);
9、有能力吞咽试验药物(合并吞咽困难的患者需在筛选前接受过食管扩张或食道内置入人工支架术);
10、器官的功能水平必须符合下列要求(随机前2周内未接受输血或造血刺激因子治疗，如粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等):
●ANC≥1.5×109/L;
●PLT≥100×109/L;
●Hb≥85g/L;
●血清白蛋白≥30g/L;
●TBIL≤1.5×ULN;
●ALT和AST≤2.5×ULN;
●对于有肝转移灶者，ALT和AST≤5×ULN;
●血Cr≤1.5×ULN，或根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥50mL/min[140?年龄(岁)]×体重(kg)72×血清肌酐(mg/dL)Ccr(mL/min)=尿常规显示尿蛋白≥++的患者，应接受24小时尿蛋白定量检测，检测结果<1.0g;
11、患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。
排除标准
1、既往接受过EGFR靶向药物治疗(含抗体药物);
2、既往接受过含伊立替康、替吉奥两种药物治疗的患者;注:既往仅接受过伊立替康、替吉奥其中一种药物治疗可入选。
3、既往治疗史出现以下情况的:随机前6周内接受过蒽环类、亚硝脲类、丝裂霉素类化疗;随机前2周内使用过中药抗肿瘤(经NMPA或CFDA获批有抗肿瘤适应症)治疗;随机前8周内接受过免疫抗肿瘤治疗，包括但不限于PD-1、PD-L1、CTLA-4等抗体治疗;随机前4周内接受过其它抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、放疗、靶向治疗;
4、随机前仍未从之前抗肿瘤治疗所引起的不良事件中恢复(即≤1级或达到基线水平);注:神经毒性≤2级、或脱发、或不伴有感染的淋巴细胞计数下降者可以入组;
5、随机前4周内接受过重大手术(不包括诊断性手术)或预期需在研究期间进行重大手术;
6、随机前4周内(已进入随访期的受试者以末次使用试验性药物或器械计算)参加过或正参加其它临床试验者;
7、随机前4周内接受活疫苗(包括减毒活疫苗)和/或计划入组后接受活疫苗者;
8、随机前1周内接受过CYP3A4酶强诱导剂或抑制剂(参见附件3:CYP3A酶抑制剂和诱导剂)或随机前56天内接受过索利夫定或其结构类似药物治疗;
9、随机前5年内已诊断为其他恶性肿瘤，不包括:可治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或任何已治愈(5年内无疾病复发的证据)的其他肿瘤;
10、当前需要治疗的中枢神经系统转移或未经控制的中枢神经系统转移;或确认中枢神经系统转移，但经抗肿瘤治疗未稳定4周以上(中枢神经转移稳定的定义:未发现因中枢神经转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查未发现新的病灶、并且不需要皮质激素/类固醇治疗);脊髓压迫症、癌性脑膜炎或软脑膜症者;
11、临床上明显的消化道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收(如慢性腹泻、肠梗阻、全胃切除的患者等);
12、伴有活动性消化道溃疡、消化道活动性出血、穿孔者;
13、有大出血或者食管瘘的风险;
14、既往或目前患有间质性肺病或免疫治疗相关性肺炎;目前患有药物诱导的肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎或有临床症状的活动性肺炎，或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病;
15、筛选期有活动性感染(包括但不限于需要静脉滴注治疗的感染)，或在随机前2周内发生原因不明发热>38.5°C(经研究者判断受试者因肿瘤产生的发热可以入组);
16、患有先天或后天免疫功能缺陷(如HIV感染者);
17、活动性乙肝或丙肝;筛选期HBsAg阳性或者HBcAb阳性的受试者，需要检测HBVDNA，HBVDNA定量≥104cps/mL或≥2000IU/mL;HCV抗体检测结果为阳性的受试者，需进一步检测HCVRNA，HCVRNA定量检测阳性;
18、随机前12个月内患有以下任意一种疾病者:心肌梗死、冠状动脉搭桥或外周动脉搭桥植入手术者、心力衰竭(纽约心脏病协会功能分级III~IV级)等;随机前6个月内有不稳定型心绞痛;
19、随机前12个月内出现过血栓形成或栓塞事件，如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作)、深静脉血栓、肺栓塞等，或者正在接受溶栓或抗凝治疗如华法林、肝素或其他类似药物的患者;
20、Fridericia法校正后的QTc间期(QTcF)>470ms;有先天性长QT间期综合征病史;任何具有明显临床意义的室性心律失常病史(如室性心动过速、室性纤维性颤动或尖端扭转型室性心动过速);左心室射血分数(LVEF)<50%;
21、对Z650赋形剂(甘露醇，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁，硅化微晶纤维素)、或对伊立替康或替吉奥或其制剂成分过敏或禁忌症;
22、伴有不可控的胸腔积液、心包积液、盆腔积液，或需要反复引流的腹水;
23、有器官移植病史者或异基因骨髓移植病史者;
24、妊娠期或哺乳期的女性或有生育计划的女性及男性;注:对于女性受试者，应为手术绝育、绝经后的患者，或者有生育能力(非手术绝育或闭经<12个月)的女性受试者筛选期的血妊娠检查必须为阴性，且必须为非哺乳期，同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采取一种经医学认可的避孕措施(如宫内节育器(IUD)、避孕套等);男性受试者，应为手术绝育，或同意在研究治疗期间和研究治疗结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施的患者;
25、研究者认为患有其它严重急性或慢性疾病、不适合参加临床试验者。