亲合力生物莱古比星临床试验,评价注射用莱古比星治疗晚期软组织肉瘤安全性和有效性的多中心、随机、双盲、阳性药对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验
试验目的
主要目的
1、评估注射用莱古比星治疗晚期软组织肉瘤受试者的有效性是否非劣/优效于注射用盐酸多柔比星;
2、评估注射用莱古比星治疗晚期软组织肉瘤受试者的心脏毒性是否低于注射用盐酸多柔比星。
次要目的
1、评价注射用莱古比星在晚期软组织肉瘤受试者中的客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR);
2、评价注射用莱古比星在晚期软组织肉瘤受试者中的安全性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、18~75岁(含临界值)的男性或女性
2、经组织学或细胞学确诊的晚期软组织肉瘤者(即不能手术的局部进展或复发和/或转移性软组织肉瘤。腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、胃肠道间质瘤、血管内皮肉瘤、软骨肉瘤、骨外尤文肉瘤、横纹肌肉瘤除外)
3、既往未接受过标准化疗，或既往使用过含多柔比星或其他蒽环类药物方案进行辅助化疗或新辅助化疗且末次化疗间隔6个月以上复发和/或转移的受试者可以入组，既往多柔比星剂量≤250mg/m2(蒽环类药物剂量换算表见附录)
4、根据实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1版)，受试者至少存在1个可测量的靶病灶(CT或MRI扫描长径≥10mm、淋巴结短径≥15mm)
5、美国东部肿瘤协作组(ECOG)状态评分为0-1分，肢体肿瘤患者ECOG状态评分为0-2分
6、预计生存期≥3个月
7、器官功能水平必须符合下列要求：
●血液学(14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗)：中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L;血小板计数(PLT)≥75×109/L;血红蛋白(Hb)≥90g/L;
●肝功能：总胆红素(TBIL)≤1.5倍正常值上限(ULN);丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤3×ULN;对于肝转移受试者≤5×ULN;
●肾功能：肌酐清除率(CrCL)≥50mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算);凝血功能活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN;国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN;
●心脏功能超声心动图：左室射血分数(LVEF)≥55%(双平面Simpson法测量);NT-proBNP<年龄界限值;肌钙蛋白在正常值范围内;导联心电图：无严重心律失常，QTcF≤480ms;
8、完全了解、知情本研究并签署知情同意书，自愿参加临床研究并有能力完成所有研究程序
排除标准
1、对试验用药品及类似物，或其辅料过敏者及已知有酒精过敏史者
2、过去5年内或目前同时患有其他任何恶性肿瘤者，基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤及宫颈原位癌等彻底治愈者除外
3、既往接受过下列任何一项治疗：首次用药前4周内或5个半衰期内(以较长者为准)接受过其他抗肿瘤治疗，如化疗、放疗、外科手术、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等;或首次用药前2周内接受过中药治疗;或在首次用药前6周内接受过丝裂霉素C
4、首次用药前4周内接受过重大外科手术(不包括穿刺活检)或发生严重外伤，或计划在试验期间接受择期手术
5、首次用药前4周内接受过其他临床研究药物，或参加过其他临床研究
6、首次用药前既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复至≤1级(NCICTCAEv5.0)，脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外
7、已知中枢神经系统(CNS)转移或脑膜转移
8、伴有活动性肝炎病毒感染的受试者。
●活动性病毒性肝炎的定义为：HBV感染指HBV表面抗原阳性且各研究中心检测的HBVDNA≥500IU/mL或其参考值下限;或HCV感染;
●以下受试者可入选：
a.乙肝病毒核心抗体阳性且乙肝病毒表面抗原阴性，并在首次给药前28天HBV-脱氧核糖核酸(DNA)<500IU/mL(若研究中心只有copy/mL检测单位，则必须<2500copy/mL;若研究中心正常值范围不同，未达到阳性标准)，且在试验用药品首次给药前接受至少14天口服抗HBV治疗(依据当地标准治疗进行治疗，例如恩替卡韦)且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗;
b.丙型肝炎病毒(HCV)核糖核酸(RNA)阳性受试者，必须按当地标准治疗指南接受抗病毒治疗，且肝功能恢复在NCICTCAEv5.01级以内
9、有免疫缺陷病史，或艾滋病病毒(HIV)抗体检测阳性
10、首次用药前4周内接种过疫苗(包括活疫苗和减毒活疫苗)，如麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒(口服)疫苗等。允许接种各种类型新冠疫苗
11、有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
●既往发生过心肌梗死、脑出血;
●首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓事件且未经正规治疗者，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作)、深静脉血栓及肺栓塞者;
●首次给药前6个月内发生严重的心脑血管疾病，如急性冠脉综合征、充血性心力衰竭(美国纽约心脏病协会[NYHA]心功能分级Ⅱ-Ⅳ级)、缺血性脑卒中(腔隙性脑梗塞除外)、主动脉夹层;
●临床无法控制的高血压(即收缩压≥160mmHg，和/或舒张压≥100mmHg);
●静息心电图或动态心电图提示的严重心律失常或形态学改变，如频发室性早搏(24小时动态心电图室早负荷≥10%)、室性心动过速、II-III度房室传导阻滞、病态窦房结综合征等;
●任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或一级亲属中有小于40岁发生无法解释的猝死，或使用任何已知可延长QT间期的伴随药物
12、临床无法控制的第三间隙积液，如胸腔积液、心包积液、腹腔积液等，经研究者判定不宜纳入研究
13、具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者
14、妊娠期或哺乳期女性
15、所有育龄期妇女、有生育能力的男性或其配偶在整个试验期间至末次用药后6个月内有生育计划或捐精计划，或不愿采取有效避孕措施者(见附录)者;育龄期的女性受试者在入选前7天内的血/尿妊娠试验检查为阳性者
16、因其他原因研究者判定不适宜参加研究的受试者