津曼特JMT101临床试验,JMT101注射液联合奥希替尼对比奥希替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的III期临床试验
试验目的
主要目的
评价JMT101联合奥希替尼对比奥希替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效差异。
次要目的
1、评价JMT101联合奥希替尼对比奥希替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效;
2、评价JMT101联合奥希替尼对比奥希替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期NSCLC的安全性;
3、评价JMT101的药代动力学特征;
4、评价JMT101的免疫原性;
5、分析EGFR突变状态、表达水平、扩增状态与临床疗效之间的相关性;
6、分析肿瘤相关基因改变与临床疗效之间的相关性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、能够理解并自愿签署书面知情同意书(ICF)。
2、年龄≥18岁，性别不限。
3、经组织学或细胞学(需提供病理报告)确诊的非鳞状NSCLC，根据国际肺癌研究协会(IASLC)第8版TNM分期标准为不可切除的局部晚期或转移性(ⅢB、ⅢC或Ⅳ期)。
4、既往针对局部晚期或转移性NSCLC未接受过系统性抗肿瘤治疗(化疗、放疗、生物疗法、免疫治疗或任何试验药物)，且不适合接受根治性手术或放疗。肿瘤组织样本经中心实验室检测确认为EGFR敏感突变(19外显子缺失或21外显子L858R突变，两者单独存在或与其他EGFR位点突变共存均可)。对于既往手术治疗后复发性疾病，如果既往接受过辅助和新辅助治疗，需确认手术后12个月内无肿瘤复发转移，且随机距离辅助/新辅助治疗结束﹥12个月。
5、基线至少存在一个符合RECIST1.1标准定义的可测量病灶。靶病灶必须未经放疗，或接受过放疗但在放疗后有明确的疾病进展的证据。脑转移病灶不可作为靶病灶。
6、ECOGPS体能状态评分0或1分。
7、预期生存时间≥3个月。
8、主要器官和骨髓功能在首次给药前7天内，在非干预状态下，符合：
1)血常规：
a.中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×10^9/L;
b.血小板≥100×10^9/L(在血液学评估前7天内未接受过血小板输注或重组人血小板生成素治疗);
c.血红蛋白≥90g/L(在血液学评估前14天内无红细胞输注/输血治疗);
2)肾功能：
血清肌酐≤1.5×正常范围上限(ULN)，或肌酐清除率(CrCL)≥50mL/min(使用Cockcroft-Gault公式);
3)肝功能：
a.总胆红素≤1.5×ULN(Gilbert综合征或有肝转移者≤3×ULN);
b.天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN(有肝转移者AST和ALT均≤5×ULN);
4)凝血功能：
a.国际标准化比值(INR)≤1.5;
b.部分活化凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN。
9、有生育能力的女性必须使用高效的避孕措施。有生育能力的女性在随机前7天内的血妊娠试验为阴性;任何有生育能力的男性和女性参与者必须同意在整个试验期间以及末次给药后6个月内使用高效的避孕方法(具体避孕方法见13.1.2，其中男性参与者必须愿意使用屏障避孕方法)。根据研究者的判断，参与者有生育能力是指：他/她生物学上有能力有孩子以及有正常的性生活。女性参与者满足至少下列标准之一证明没有妊娠风险：医学确认为绝经后状态(绝经后定义为50岁或50岁以上，并在停止所有外源激素治疗后闭经至少12个月;如果50岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经12个月或更长时间，并且LH和FSH水平处于绝经后范围内，则视为绝经后状态);曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除术或双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除(除外双侧输卵管结扎)。
排除标准
1、合并ALK，ROS1，KRAS，BRAF，RET，MET，NTRK和HER2等临床上有已上市靶向药物治疗的变异，如经研究者判断合并变异不能从本临床试验中获益;或合并其他变异经研究者判断不能从本临床试验中获益。
2、对奥希替尼的活性或非活性赋形剂或与奥希替尼化学结构或类别相似的药物过敏史。以及对JMT101或其辅料的任何成分的超敏反应或不可耐受的情况。
3、参与者既往接受过任何EGFRTKI治疗。
4、随机前2周内接受过以治疗肺癌为适应症的中成药制剂。
5、随机前2周内曾经接受局部放疗;随机前4周内，接受过超过30%的骨髓照射，或接受过大面积放疗。
6、存在心包积液(在随机前稳定≥2周的少量心包积液允许入组)。
7、首次研究治疗前4周内接受过外科大手术或有严重的外伤性损伤，或预期在研究期间接受大手术。一些临床操作如血管通路置管、穿刺活检是允许的。
8、存在脑膜转移的参与者;存在脊髓压迫;有症状的和不稳定的脑转移，除非参与者已完成根治性治疗，且在随机前至少2周病情稳定、不需要类固醇治疗。如果研究者评估无即刻根治性治疗的指证，无症状的脑转移参与者可以纳入。
9、目前正在接受或首次研究治疗前14天内无法停止使用CYP3A4的强效诱导剂，或研究期间不能避免使用为CYP3A4强诱导剂的药物、中药制剂和/或食物，详见13.6。
10、有自身免疫性疾病史、免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。
11、存在活动性感染(例如参与者正在接受抗感染治疗)，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、无法控制的活动性乙型肝炎、活动性丙型肝炎、活动性梅毒、活动性结核病等;有人类乙型肝炎病毒(HBV)感染病史患者符合下列所有标准可以考虑入组：
a.没有合并感染丙型肝炎病毒(HCV)且没有丙型肝炎病毒感染病史;
b.没有合并人免疫缺陷病毒(HIV)感染;
c.活动性HBV感染患者符合下列所有标准可以入组：
i.开始研究治疗前接受至少6周抗病毒治疗，HBVDNA<100IU/mL且转氨酶<1ULN;
ii.既往HBV感染或慢性HBV感染符合以下条件：HBsAg(-)且抗HBcIgG或总抗HBcAb阳性，且参与者在首次给药前预防性接受2-4周抗病毒治疗;
iii.或HBsAg(+)，但是转氨酶已经持续6个月及以上在正常范围内，且HBVDNA<100IU/mL(病毒携带者，非活跃状态)。并且参与者在首次给药前预防性接受2-4周抗病毒治疗。
12、有需要治疗的重度或不可控制的心血管疾病，包括但不限于：
a.美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为≥II级;
b.静息心电图节律、传导或形态的任何具有临床意义的重要异常，如完全性左束支传导阻滞、三度传导阻滞和二度传导阻滞;
c.急性心肌梗塞、严重或不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、主动脉夹层、冠脉或外周动脉搭桥术、血管成形术、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或其他3级及以上心脑血管事件者;
d.从3次ECG获得的使用Fridericia公式矫正的平均静息QT间期(QTcF)>470msec，患者有任何增加QTc延长风险或心律失常事件(如电解质异常)风险的因素，包括：低钾血症、低镁血症、低钙血症;心力衰竭，先天性长QT综合征，长QT综合征家族史，或40岁以下一级亲属不明原因的猝死，或任何已知延长QT间期并导致尖端扭转型心律失常的伴随药物;
e.严重心律失常，如频发室性早搏，心室颤动，严重快速性心律失常;
f.筛选期超声心动图(ECHO)或多门控采集(MUGA)技术显示左室射血分数(LVEF)≤50%;
g.未能有效控制的高血压(定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥95mmHg);
h.既往或当前患有心肌病，且经研究者判断对本试验可能有影响的;
i.首次研究治疗前6个月有血栓病史。
13、顽固性恶心、呕吐，慢性胃肠道疾病，无法口服吞咽药物，或既往接受小肠大部切除手术等存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况。
14、已知对研究方案药物或任何研究药物辅料过敏或发生超敏反应或不可耐受的情况。
15、现在罹患其它恶性肿瘤或首次研究治疗前5年内患有其他活动性恶性肿瘤(临床治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、甲状腺乳头状癌除外)。
16、既往间质性肺病(ILD)病史、药物性ILD史、需要类固醇治疗的放射性肺炎史、或有任何临床活动性ILD的证据。
17、既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。
18、妊娠期或哺乳期女性。
19、不愿意或不能遵守研究程序和研究要求，或根据研究者判断认为参与者存在系统疾病有证据显示病情严重或无法控制，包括但不限于无法控制的高血压、糖尿病和活动性出血体质等，经研究者判断对本试验依从性可能有影响，不适合参加本临床研究。