阿斯利康赛沃替尼临床试验,比较赛沃替尼片(沃利替尼)联合奥希替尼与含铂二联化疗治疗奥希替尼治疗后进展的EGFR突变MET过表达和/或扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌疗效与安全性的III期临床试验
试验目的
本研究旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼对比含铂二联化疗在接受奥希替尼治疗后进展的EGFR突变MET过表达和/或扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌受试者中的疗效和安全性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、能够签署知情同意书，包括遵从ICF和本CSP中列出的要求和限制。
2、在实施任何必须的和非必须的研究特定程序、采样和分析前，签署书面ICF并注明日期。
3、在签署知情同意书时，受试者年龄必须≥18岁(日本受试者≥20岁);允许所有性别。
4、经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性NSCLC，不适合接受以治愈为目的的治疗。
5、至少含EGFR敏感突变之一：外显子19缺失、L858R突变和/或T790M。
6、在接受奥希替尼作为最近抗肿瘤治疗的一线或二线治疗中已发生影像学的进展;进展后奥希替尼单药治疗可在筛选期间连续进行(第1部分和第2部分);允许既往接受过血管内皮生长因子(VEGF)/血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂(例如贝伐珠单抗、ramucirumab)联合当地说明书建议中批准的EGFR-TKI一线治疗;既往接受过奥希替尼的辅助治疗的受试者，如果在末次奥希替尼给药后<6个月发生进展，则可纳入;既往接受过晚期转移性治疗的受试者，必须未接受过化疗和免疫治疗(即PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂);既往接受过化疗和免疫治疗作为新辅助或辅助治疗，如果在新辅助或辅助治疗之后超过6个月，诊断为转移性/复发性疾病，是可接受的。
7、必须提供满足以下要求的FFPE肿瘤组织：在既往奥希替尼(作为最近的治疗)治疗进展后获得;样本满足中心实验室手册和诊断测试手册中规定的要求
8、由申办方指定的中心实验室对既往奥希替尼治疗进展后采集的肿瘤标本进行MET IHC和MET FISH检测，确定MET过表达和/或扩增;MET过表达定义为IHC检测到≥90%的肿瘤细胞染色强度为3+ MET扩增定义为FISH检测到肿瘤细胞中MET基因≥10拷贝。
9、筛选期间，至少存在1处既往未接受过放疗、未接受过活检的病灶，基线时通过适合准确重复测量的CT或MRI准确测量的最长径≥10 mm(淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm);如果仅存在一个可测量病灶，只要在筛选期肿瘤标本采集后至少14天进行基线肿瘤评估扫描，则可以使用。
10、造血功能良好：绝对中性粒细胞计数≥1500/μL ;血红蛋白≥9.0 g/dL(过去2周内未输血);血小板≥100000/μL(过去10天内未输血)。
11、肝功能良好：ALT和AST≤2.5×正常值上限(ULN)，总胆红素水平(TBL)≤1×ULN ;TBL>1ULN至≤1.5×ULN，ALT和AST≤1×ULN。
12、肾功能良好，定义为血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥45 mL/min，在研究中心使用标准方法进行评估(Cockcroft-Gault方程、肾病饮食改良或慢性肾病流行病学合作公式、乙二胺四乙酸清除率、或24小时尿液采集)。
13、充分的凝血参数，定义为国际标准化比值(INR)≤1.2，活化部分凝血活酶时间≤1.2×ULN，除非受试者正在接受影响这些参数的治疗性抗凝治疗。
14、如果使用低分子量肝素临床稳定≥2周，则患有已知肿瘤血栓或深静脉血栓形成的受试者符合资格;将接受使用直接口服抗凝剂(如阿哌沙班/利伐沙班)治疗癌症相关血栓栓塞;不推荐使用华法林进行口服抗凝。
15、美国东岸癌症临床研究合作组织(ECOG)体能状态评分为0或1。
16、能够吞咽和口服用药。
17、愿意并能够依从研究和随访程序。
18、有生育能力的女性必须从筛选至停止研究治疗后6周使用高效避孕措施，不得处于哺乳期，且妊娠试验结果必须为阴性(如果有生育能力)，或必须通过在筛选时满足以下标准之一证明无生育能力：
●绝经后状态(定义为年龄大于50岁，且在停止所有外源性激素治疗后至少闭经12个月);
●如果50岁以下女性在停止外源性激素治疗后闭经≥12个月，且促黄体激素和促卵泡激素水平在该机构绝经后范围内，则认为是绝经后状态;
●接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术等不可逆的绝育手术的女性，不包括输卵管结扎术。
19、女性伴侣具有生育能力的男性受试者必须愿意在研究期间和研究治疗终止后6个月内采取屏障避孕法。受试者应当避免在开始给药后至终止研究治疗后6个月期间捐献精子。
排除标准
1、不推荐使用培美曲塞的主要组织学类型为鳞状细胞癌的NSCLC患者。混合组织学将按主要细胞类型分类。
2、已知小细胞肺癌转化或存在小细胞成分。
3、脊髓压迫或脑转移，除非无症状，且在研究治疗开始前至少14天内使用类固醇剂量为≤10mg/天的泼尼松或其等效药物时，疾病稳定。
4、既往或活动性软脑膜瘤。
5、在开始研究治疗时，任何既往治疗引起任何未痊愈毒性大于CTCAE 1级，脱发、血红蛋白≥9.0g/dL和2级既往铂治疗相关神经病除外。
6、根据研究者的判断，活动性胃肠道疾病或其他显著干扰口服治疗药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病(例如溃疡性疾病、未受控制的恶心、呕吐、≥2级腹泻、吸收不良综合征或既往显著肠切除术)。
7、当前或过去6个月内出现以下任何一种心脏疾病：
●不稳定型心绞痛;
●充血性心脏衰竭(纽约心脏病协会心功能分级[NYHA]≥1级);
●急性心肌梗死;
●卒中或短暂性脑缺血发作;
●未受控制的高血压(尽管接受了药物治疗，但血压[BP]≥150/95 mmHg);
●筛选时，使用筛选时门诊ECG机器推导的QTcF值，从3次ECG获得的女性和男性的经Fridericia公式校正的平均静息QT间期(QTcF)分别>470 ms和>450 ms(注：该公式考虑了随着心率增加发生的QT间期生理性缩短，允许在不同心率范围内比较QT间期);
●可能增加QTcF延长风险或心律失常事件风险的任何因素，如心力衰竭、先天性或长QT综合征家族史、一级亲属中40岁以下不明原因猝死家族史、已知可延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的任何合并用药、补充剂无法纠正的慢性低钾血症或电解质异常(筛选期间可将电解质异常纠正至正常范围内)，包括：血清/血浆钾<正常值下限(LLN)，血清/血浆镁250 msec);
●急性冠脉综合征。
8、在开始研究治疗前≤28天给予宽野放疗(包括治疗性放射性同位素，如锶89)或≤7天接受过用于缓解的固定野放疗，或尚未从此类治疗的副作用中恢复。
9、开始研究治疗前≤28天内接受过大手术，或≤7天内接受过小手术;port-a-cath植入后无需等待。
10、研究者认为这些因素不利于受试者参与研究或可能影响CSP遵循方案。
11、活动性乙型肝炎病毒(HBV)(乙型肝炎表面抗原[HBsAg]结果阳性)或丙型肝炎病毒(HCV)。对于既往出现或已治愈HBV/HCV感染的受试者，如果符合以下条件，则有资格参与研究： HBsAg阴性且乙型肝炎核心抗体阳性;或 HBsAg阳性，但转氨酶正常且HBV DNA水平在0和2000 IU/mL(非活性携带状态)之间> 6个月，并愿意至少在研究期间开始和维持抗病毒治疗。 HBV DNA水平>2000 IU/mL，但在过去3个月内接受预防性抗病毒药物治疗，并在研究期间维持抗病毒药物治疗。 既往或已消退的HBV感染患者必须每月监测一次ALT和HBV DNA HCV抗体呈阳性的受试者仅聚合酶链反应显示HCV核糖核酸呈阴性的情况下可参与本项研究。
12、已知存在严重的活动性感染，包括但不限于结核病或人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV 1/2抗体阳性)。
13、研究治疗首次给药前30天内接种过减毒活疫苗(包括抗COVID-19)。
14、在过去5年内，存在其他活动性肿瘤，或有侵袭性癌症治疗史;至少3年前接受过确定性局部治疗且不太可能复发的I期癌症受试者有资格参加研究;所有既往接受过治疗的原位癌(即，非浸润性)受试者以及有非黑色素瘤皮肤癌病史的受试者均有资格参加研究。
15、既往有需要类固醇治疗的ILD史、药物诱导的ILD史、放射性肺炎史或有临床活动性ILD证据。
16、任何来源的肝硬化病史和临床分期;或其他严重肝病或慢性疾病伴相关肝脏受累病史，伴或不伴正常LFT，例如：血色素沉着病;Α-1抗胰蛋白酶缺乏;自身免疫性肝炎;原发性硬化性胆管炎;原发性胆汁性肝硬化;活检确诊的非酒精性脂肪性肝炎伴晚期纤维化;活检确诊的酒精性脂肪性肝炎伴晚期纤维化;威尔森病;肝细胞癌
17、既往或当前接受除奥希替尼以外的第三代EGFR-TKI治疗。
18、既往或当前接受赛沃替尼或另一种MET抑制剂(例如，foretinib、克唑替尼、卡博替尼、onartuzumab、capmatinib、tepotinib)治疗。
19、接受过≥3线转移性NSCLC全身治疗的受试者不合格。
20、GFR-TKI后使用VEGF/VEGFR抑制剂。
21、在研究治疗首次给药前3周内(圣约翰草，为给药前3周)正在接受(或不能在接受研究治疗首次给药前停止使用)已知为细胞色素P450(CYP)3A4强诱导剂或CYP1A2强抑制剂的药物或草药补充剂的受试者将被排除;所有受试者必须在研究期间和末次给药后3个月内尽量避免合并使用任何已知对CYP3A4有诱导剂作用的药物、草药补充剂和/或食物摄入。
22、任何禁忌症或已知对任何细胞毒性化疗药物和/或支持性药物过敏。对赛沃替尼或奥希替尼相似的药物的活性或非活性辅料或化学结构或类别已知过敏。
23、在随机化前2周或5个药物半衰期内(以较长者为准)参加另一项试验用药品的临床研究。允许受试者参加研究治疗的随访期。
24、参与本研究设计和/或实施的人员(适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员)。
25、经研究者判定不太可能遵从研究步骤、限制及要求的受试者不得参与本研究。
26、既往曾入选本研究
27、仅限女性-当前处于妊娠期(通过妊娠试验结果阳性确认)或哺乳期。
28、受试者无法提供所需数量的样本进行MET分析。
29、既往接受过同种异体骨髓移植。
30、遗传学研究样本采集前120天内接受过非去白细胞全血输血。