艾力斯医药伏美替尼临床试验,评估甲磺酸伏美替尼(艾氟替尼)片对携带EGFR或HER2激活突变的晚期或转移性非小细胞肺癌安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的Ib期临床试验
试验目的
第1阶段主要目的
在携带EGFR或HER2突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中评估伏美替尼每日给药的安全性和耐受性、确定扩展剂量，并描述递增剂量的剂量限制性毒性。
第2阶段主要目的
1、初步评估伏美替尼的抗肿瘤活性;
2、通过BICR初步评估伏美替尼的抗肿瘤活性。
第1阶段次要目的
1、在携带EGFR或HER2突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中初步评估伏美替尼的抗肿瘤活性;
2、描述伏美替尼及其主要代谢物的药代动力学特性;
3、基于与咪达唑仑的药物相互作用，(DDI)评估临床相关暴露量的伏美替尼是否会诱导细胞色素P4503A4。
第2阶段次要目的
1、初步评估伏美替尼的抗肿瘤活性;
2、评估以扩展剂量每日给予伏美替尼的安全性和耐受性;
3、描述伏美替尼及其主要代谢物的PK特性;
4、通过BICR评估伏美替尼的抗肿瘤活性;
5、分析伏美替尼对患者疾病相关症状及健康相关生活质量的影响;
7、探索PK与终点之间的关系;
8、确定和/或评估各种生物标志物;
9、在携带PACC突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中初步评估伏美替尼的抗肿瘤活性;
10、在携带EGFR或HER2激活突变并且伴有软脑膜疾病的局部晚期或转移性NSCLC患者中，评估伏美替尼的抗肿瘤活性。
试验设计
试验分类：其他其他说明:安全性/药代动力学/抗肿瘤活性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、签署知情同意书。
2、签署知情同意书时年龄≥18岁。
3、根据研究者的判断，能够遵守研究方案。
4、具有根据RECISTv1.1定义的可测量病灶。注：在筛选期内，可测量靶病灶(TL)既不能进行放疗等局部治疗，也不能进行活检;如果只有一个可测量TL，允许该TL进行活检，但该病灶的基线影像学检查应在活检至少14天后进行。
5、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1。
6、预期生存时间≥12周。
7、开始研究治疗前14天内，具备充足的血液学和器官功能，定义如下：
(1)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL;
(2)血红蛋白≥9g/dL;
(3)血小板计数≥100,000/μL;
(4)总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)，或，存在Gilbert综合征(非结合型高胆红素血症)患者≤3×ULN;
(5)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN，以下情况例外：
●有肝转移记录的患者AST和/或ALT≤5.0×ULN根据Cockroft-Gault计算公式，肌酐清除率≥30mL/min：(140—年龄)×体重(kg)×(0.85若为女性)72×血清肌酐(mg/dL)国际标准化比率(INR)≤1.5×ULN且活化部分凝血酶原时间(aPTT)≤1.5×ULN
●注：此公式仅适用于未接受抗凝治疗的患者。接受抗凝治疗的患者应在第1周期第1天前，至少接受1周稳定剂量的抗凝治疗。
8、对于有生育能力的女性(WOCBP)：同意禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，同意不捐献卵子;定义如下：
(1)已过月经初潮但还未绝经、因绝经导致的连续闭经时间不超过12个月(没有除绝经外的其他原因)，且未因绝育手术(切除卵巢、输卵管和/或子宫)或研究人员确定的其他原因(如中肾旁管发育不全)导致永久性不孕的妇女，则认为是具有生育能力。生育能力的定义可根据地方指南或法规调整;
(2)WOCBP必须在治疗期间和最后一次服用伏美替尼后至少60天内保持禁欲，或使用屏障法(例如避孕套)外加另一种避孕方法(两者联合使年失败率<1%)。WOCBP必须避免在治疗期间和最后一次服用伏美替尼后6个月内捐献卵子;
(3)年失败率<1%的避孕方法实例包括：双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素口服避孕药、激素释放宫内节育器和含铜子宫内节育器。
注：就临床试验的持续时间和患者首选常规生活方式，评估禁欲的可靠性。周期性禁欲(例如，日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法)及体外射精方法均为不适当的避孕方法。如果按照当地的指导方针或法规要求，当地认可的适当的避孕方法和关于节欲可靠性的信息将在当地的知情同意书中描述。
9、对于未行绝育手术的男性：同意禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，同意不捐献精子，定义如下：
(1)治疗期间和最后一次服用伏美替尼后至少60天，男性与有生育能力的未怀孕女性伴侣在一起时，须禁欲或使用避孕套，并额外使用一种年失败率<1%的其他避孕方法;
(2)必须避免在治疗期间和最后一次服用伏美替尼后至少60天内捐献精子;
(3)治疗期间和研究药物末次给药后至少60天内，男性与怀孕的女性伴侣在一起时，须禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。
注：就临床试验的持续时间和患者首选常规生活方式，评估禁欲的可靠性。周期性禁欲(例如，日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法)及体外射精方法均为不适当的避孕方法。如果按照当地的指导方针或法规要求，当地认可的适当的避孕方法和关于节欲可靠性的信息将在当地的知情同意书中描述。
10、根据组织学或细胞学记录，有不宜接受根治性手术或放疗的局部晚期或转移性NSCLC
11、同意提供存档肿瘤组织标本(福尔马林固定石蜡包埋[FFPE]组织块[首选]或来自FFPE肿瘤标本的至少15张未染色连续切片)。必须在筛选期间或不迟于第1周期第1天之前30天内提供标本，并且必须附有病理报告。(1)标本最好是源自最近收集的可用的肿瘤组织，并尽可能源自疾病的转移部位。相关说明见实验室手册。
12、如果患者携带的EGFR突变对奥希替尼敏感并且处于奥希替尼已经获得批准的地区(包括美国[US])，则患者必须在入组研究前接受过奥希替尼治疗。
13、没有已知对奥希替尼的获得性耐药(例如C797S或cMetamp)。其他变更应与医学监查员进行讨论。
14、第1阶段剂量递增和回填队列以及第2阶段队列1、2和3入选标准：疾病在接受过至少1种可用标准治疗后出现进展，或标准治疗被证明无效、无法耐受或认为不合适，或者试验性药物的临床试验是公认的标准治疗方案对于接受过至少1种可用标准治疗后出现进展的患者，如果有其他已批准的标准治疗方案可供选择，研究者必须告知这些额外的已批准治疗选项，并在获得参与本研究的知情同意之前讨论这些治疗的风险和受益。这些讨论必须记入患者记录。
15、第1阶段剂量递增和回填队列以及第2阶段队列1、2和3入选标准：研究药物(伏美替尼)首次给药前，在末次全身抗癌治疗期间或之后有影像学疾病进展记录。
16、第1阶段剂量递增和回填队列入选标准：
●根据当地实验室经肿瘤组织或血液检测，确认存在EGFR20外显子插入突变(即，增加1个或多个氨基酸)、HER220外显子插入突变或EGFR激活突变(包括EGFRPACC突变、19外显子和21外显子突变，例如19外显子缺失、L858R和L861Q，伴有或不伴有EGFRT790M突变);
●必须使用经验证的二代测序(NGS)或聚合酶链反应(PCR)的检测方法，该实验室需要是经过临床实验室改进修正案(CLIA)认证或同等认证的实验室。
17、第2阶段，队列1(经治的携带EGFR20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者)入选标准：根据当地实验室经肿瘤组织或血液检测，确认存在EGFR20外显子插入突变(即，增加1个或多个氨基酸)必须使用经验证的NGS或PCR的检测方法，该实验室需要是经过CLIA认证或同等认证的实验室。
18、第2阶段，队列1(经治的携带EGFR20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者)入选标准：患者必须经历过疾病进展(治疗期间或治疗后)或者对含铂化疗不耐受。注：允许既往使用任何EGFR-TKI或靶向EGFR20外显子插入突变的药物进行治疗。将入组至少10例既往接受过amivantamab治疗的患者。
19、第2阶段，队列2(经治的携带HER220外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者)入选标准：
●根据当地实验室经肿瘤组织或血液检测，确认存在HER220外显子插入突变;
●必须使用经验证的PCR或NGS的检测方法，该实验室需要是经过CLIA认证或同等认证的实验室。
20、第2阶段，队列2(经治的携带HER220外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者)入选标准：患者必须经历过疾病进展(治疗期间或治疗后)或者对含铂化疗不耐受
21、第2阶段，队列2(经治的携带HER220外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者)入选标准：在fam-trastuzumabderuxtecan-nxki(ENHERTU曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂，德喜曲妥珠单抗)获得批准并且可用于治疗携带HER220外显子激活突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者的地区，患者必须已接受过德喜曲妥珠单抗或被认为不适合接受德喜曲妥珠单抗治疗。注：允许既往使用靶向HER220外显子插入突变的药物进行治疗。将入组至少10例既往未接受过HER2-TKI治疗的患者。
22、第2阶段，队列3(经治的携带EGFR激活突变[20外显子插入突变和PACC突变除外]的局部晚期或转移性NSCLC患者)入选标准根据当地实验室经肿瘤组织或血液检测，确认存在EGFR激活突变(包括19外显子和21外显子突变，例如19外显子缺失、L858R和L861Q，伴有或不伴有EGFRT790M突变)必须使用经验证的NGS或PCR的检测方法，该实验室需要是经过CLIA认证或同等认证的实验室。
23、第2阶段，队列3(经治的携带EGFR激活突变[20外显子插入突变和PACC突变除外]的局部晚期或转移性NSCLC患者)入选标准存在CNS转移的患者有资格入组，前提是满足以下所有标准：
(1)CNS外有可测量病灶;
(2)脑转移未经治疗，直径≤2.0cm且当前无需进行局部治疗;
(3)允许持续使用每日总剂量≤2mg地塞米松(或等效药物)的全身皮质类固醇控制脑转移症状;
(4)癫痫发作控制良好，无需使用酶诱导性抗癫痫药物(卡马西平、苯妥英钠、奥卡西平、苯巴比妥、托吡酯、非氨酯);
(5)对于既往针对脑转移接受过治疗的患者：
●在既往局部CNS治疗后保持稳定或出现进展;
●如果满足以下所有标准，则针对筛选期间进行的增强颅脑MRI显示的新发病灶接受CNS局部治疗的患者可能有资格入组：WBRT至研究治疗首次给药的时间≥21天，SRS至研究治疗首次给药的时间≥7天，或手术切除至研究治疗首次给药的时间≥28天;
●当前无需进行局部治疗;
●根据上述标准，针对筛选时通过增强脑部MRI检查发现的病灶进行局部治疗的患者仍可能有资格参加研究。
24、第2阶段，队列4(未经过治疗或先前经过治疗的携带EGFRPACC突变的EGFR-TKI初治局部晚期或转移性NSCLC患者)入选标准以前未在局部晚期或转移性情况下接受过治疗，或在接受至少1种可用标准治疗后出现进展，或标准治疗已被证明无效、无法耐受或认为不合适。
25、第2阶段，队列4(未经过治疗或先前经过治疗的携带EGFRPACC突变的EGFR-TKI初治局部晚期或转移性NSCLC患者)入选标准根据经过CLIA或同等认证的当地实验室经肿瘤组织或血液检测，确认存在EGFRPACC突变代表性突变包括但不限于G719X、S768I、E709A/V、G724S、G779F、K757X、L747X、N771G、R776X、V769X、V774M、E709_T710delinsD和I740_K745dup。
排除标准
1、不能或不愿吞食药片。
2、不能遵守研究或者随访程序。
3、有吸收不良综合症或其他影响肠内吸收的疾病。
4、有胸腔积液、心包积液或腹腔积液，需要每两周一次或更频繁的重复引流如果患者已从手术中充分恢复，血流动力学稳定，症状改善，与申办方讨论后允许留置胸腔或腹腔导管。
5、严重的急性或慢性感染，包括：
●伏美替尼首次给药前2周内发生未控制的急性感染、需要全身治疗或全身抗生素治疗的活动性感染。已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史和/或获得性免疫缺陷综合征;
●HIV感染状态未知，不同意接受HIV检测的患者不能入选;
●活动性慢性乙型肝炎或活动性丙型肝炎感染患者，包括筛选时乙型肝炎表面抗原(HbsAg)阳性、HBsAg阴性而乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性，或丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性的患者，在进一步明确乙型肝炎病毒(HBV)DNA(例如，≤2500拷贝/mL或500IU/mL)和HCVRNA(例如，≤检测下限)定量检测可以最终排除患者存在需要治疗的活动性乙型或丙型肝炎感染之前不能入组。
●注：乙肝病毒携带者经药物治疗后乙肝病毒感染稳定(如，乙肝病毒DNA定量检测，DNA≤2500拷贝/mL或500IU/mL)，或丙肝治愈者，均可入组。如果该中心的HBVDNA检测下限高于2500cps/mL或500IU/mL，则HBVDNA定量检测结果低于检测下限的患者视为合格。
6、在疫情或流行病爆发情况下，应根据当地或机构指南或适用专业协会(如美国临床肿瘤学会[ASCO]或欧洲肿瘤内科学会[ESMO])的指南，考虑活动性感染筛查。
7、有既往间质性肺病(ILD)、药物性ILD、放射性肺炎;或活动性ILD。
8、有临床显著性心血管功能障碍病史或活动性心血管功能障碍，包括：
●在伏美替尼首次给药前6个月内有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史;
●伏美替尼首次给药前6个月内有心肌梗死病史有纽约心脏协会(NYHA)III或IV级心脏病或充血性心力衰竭，且需要药物治疗;
●有需要药物治疗的不受控制的心律失常、室性心律失常病史或活动性室性心律失常;
●有症状性的冠心病，或不稳定性心绞痛。
9、三次心电图(ECG)的平均静息校正QT间期(QTc)>470ms(使用筛选期诊室心电图仪获得经Fridericia公式校正的QT间期[QTcF])。
10、存在有临床显著的QT间期延长，或研究者认为可能增加QT间期延长风险的其他心律失常或临床状态(例如，完全性左束支传导阻滞、III级房室传导阻滞、II级心脏传导阻滞、PR间期>250ms、先天性长QT间期综合征、长QT间期综合征家族史、40岁以下直系亲属不明原因猝死、严重低血钾、心力衰竭)，或目前使用可导致QT间期延长的药物。
11、需要持续使用双膦酸盐或地舒单抗治疗的症状性高钙血症。
12、第1周期第1天前4周内有严重创伤或实施过大手术。
13、有慢性腹泻、短肠综合征或接受重大上消化道(GI)手术(包括胃切除术)、有炎症性肠病病史(如克罗恩病或溃疡性结肠炎)或任何活动性肠炎(包括憩室炎)的患者。
14、存在任何其他疾病，例如肺功能障碍、代谢障碍、体检异常、临床实验室异常，并且不能排除这些疾病可能导致禁忌使用伏美替尼、可能影响结果解读，或使患者处于治疗并发症的高风险中(例如，未受控制的高血压、活动性出血)。
15、在伏美替尼治疗开始前3周或5个半衰期(以较短者为准)内接受过化疗、靶向治疗、生物治疗或其他以研究为目的的抗癌治疗。
16、在伏美替尼治疗开始前4周内使用放疗(因骨转移接受姑息性放疗和前述CNS转移接受放疗除外)治疗癌症。
17、在伏美替尼治疗开始前2周内因为骨转移接受过姑息性放疗。
18、因既往抗癌治疗导致的AE，未消退至≤1级(脱发除外)，或≤2级的周围神经病变。
19、筛查前3年内有其他恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险极小和/或治疗后预期可获得根治性结果的恶性肿瘤除外(如，充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌、或I期子宫癌)。
20、怀孕、哺乳，或在研究期间或伏美替尼末次给药后60天内计划怀孕。WOCBP(包括有输卵管结扎的妇女)，在研究药物开始使用前14天内血清妊娠试验结果须为阴性。
21、已知或怀疑对伏美替尼或其制剂的其他成分过敏。
22、在试验药物首次给药前7天内使用强效CYP3A4抑制剂或前21天内使用强效CYP3A4诱导剂。
23、在伏美替尼首次给药前2周内或预计在研究期间使用草药(如治疗癌症的中药或中药制剂，或具有辅助抗癌作用的中药或中药制剂)。
24、第2阶段，队列3(经治的携带EGFR激活突变[20外显子插入突变和PACC突变除外]的局部晚期或转移性NSCLC患者)排除标准通过当地检测(肿瘤组织或血液)证实携带EGFR20外显子插入突变的NSCLC患者。
25、第2阶段，队列3(经治的携带EGFR激活突变[20外显子插入突变和PACC突变除外]的局部晚期或转移性NSCLC患者)排除标准通过当地检测(肿瘤组织或血液)证实携带EGFRPACC突变的NSCLC患者。
26、第2阶段，队列4(未经过治疗或先前经过治疗的携带EGFRPACC突变的EGFR-TKI初治局部晚期或转移性NSCLC患者)排除标准：既往接受过任何EGFR-TKI治疗。
27、第2阶段，队列4(未经过治疗或先前经过治疗的携带EGFRPACC突变的EGFR-TKI初治局部晚期或转移性NSCLC患者)排除标准在新辅助或辅助治疗(例如化疗、放疗、免疫治疗或试验性药物)期间或完成上述治疗后12个月内出现进展。