阿诺生物Buparlisib临床试验,Buparlisib(AN2025)联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的III期临床试验
试验目的
BURAN是一项随机、开放的III期临床研究，旨在评估每日一次Buparlisib联合每周一次紫杉醇与每周一次紫杉醇单药相比，在既往抗PD-1/抗PD-L1单药治疗或，抗PD-1/抗PD-L1联合铂类治疗或，在铂类治疗前或后序贯抗PD-1/抗PD-L1治疗后出现进展的难治性、复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者中的治疗效果。
主要目的
评估Buparlisib联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗难治性、复发性或转移性HNSCC患者的总生存期(OS)。
次要目的
1、由研究者和独立放射学审查委员会(IRRC)评估其他有效性参数：无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。
2、评估通过随机分层定义的患者亚组的有效性参数。
3、评估Buparlisib联合紫杉醇对患者症状和健康相关生活质量(HRQoL)的影响。
4、评估Buparlisib联合紫杉醇治疗的药代动力学(PK)。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年满18岁。
2、在进行任何试验相关活动之前，根据当地指南可以获得患者提供的书面知情同意书。
3、经组织学和/或细胞学证实为HNSCC患者。
4、患者可提供保存的或新鲜的肿瘤组织用于生物标志物分析及HPV状态确认(HPV状态未知的患者)。建议提供至少5张未染色的切片(HPV状态已知的患者)用于肿瘤DNA生物标志物检测或至少10张未染色的切片(HPV状态未知的患者)用于HPV检测(5张)及DNA生物标志物检测(5张)。入选患者必须确认具有足够量的肿瘤组织，除非特殊情况，需要申办方评估后同意纳入。切片数量仅为推荐，为保证检测分析的顺利进行，可能会需要更多数量的切片。对于中国的研究中心，建议提供至少7张未染色的切片(HPV状态已知的患者)用于肿瘤DNA生物标志物检测或至少10张未染色的切片(HPV状态未知的患者)用于HPV检测(3张)及DNA生物标志物检测(7张)。
5、复发或转移性疾病的患者接受抗PD-L1/抗PD-1类治疗后出现进展或复发的，抗PD-L1/抗PD-1类治疗包括以下任一情况：
a.转移或复发性疾病接受抗PD-L1/抗PD-1单药治疗的;
b.复发或转移性疾病接受抗PD-L1/抗PD-1联合化疗的;
c.局部晚期或转移性疾病接受铂类治疗后之前或之后，接受过抗PD-L1/抗PD-1作为转移性疾病治疗的。
6、针对转移或复发性HNSCC，患者既往接受过二线及以下的系统性治疗(化疗药物单药用于作为放射治疗增敏剂的，不认为是既往治疗线数)。
7、根据RECIST1.1版确定，患者的疾病病灶可测量。患者的唯一可测量病灶既往接受过照射，需满足放射治疗完成后至少4周，且记录到疾病进展。
8、患者具有完好的骨髓功能和器官功能，如下所示：
a.中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5x109/L。
b.血红蛋白≥9g/dL(可通过输血达到该水平)
c.血小板≥100x109/L(可通过输血达到该水平)。
d.国际标准化比率(INR)≤1.5。
e.钙(血清白蛋白校正)在正常范围内(WNL)或根据NCI-CTCAE5.0版判断严重程度≤1级(如果研究者判断无临床意义)。合并使用双膦酸盐或狄诺塞麦进行钙校正的患者符合资格。
f.钾、镁水平正常或研究者判断及确认的临床可接受水平。
g.仅中国适用：钾、镁水平正常或根据NCI-CTCAE5.0版判断严重程度≤1级(如果研究者判断无临床意义)。
h.丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤1.5x正常值上限(ULN);如果存在肝转移，则<3.0xULN。
i.总血清胆红素≤ULN(如果存在肝转移，则≤1.5xULN);或记录完整的吉尔伯特综合征患者总胆红素≤3.0xULN、直接胆红素低于或在正常范围内。吉尔伯特综合征定义为存在非结合性高胆红素血症发作而全血细胞计数结果正常(包括正常网织红细胞计数和血涂片)、肝功能检查结果正常，以及诊断时无其他可归因的疾病过程。
j.血清肌酐≤1.5xULN，和肌酐清除率(CrCL)计算值或直接测量值>30mL/min。
k.HbA1c≤8%。
9、患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分≤1。
10、在整个研究期间以及研究治疗末次给药后，患者必须采取高效避孕措施，详情如下：
a.在试验期间和治疗后的六个月内，男性患者均应采取有效的避孕措施，以免伴侣怀孕。根据药品说明书，建议男性在接受紫杉醇治疗前寻求关于精子保护的建议。男性患者在参与研究期间及Buparlisib末次用药后的至少90天内或末次使用紫杉醇后的至少6个月内(以更长者为准)，其女性伴侣需要采取高效避孕措施。
b.育龄期女性患者(定义为生理上具有妊娠能力的所有女性患者)必须在研究期间和Buparlisib末次给药后至少90天内，或者按照当地紫杉醇处方指南的规定(例如，根据法国和英国的产品说明书/产品特性概要[SmPC]，在紫杉醇末次给药后6个月内)(以更长者为准)采取高效避孕措施。
c.高效避孕措施包括：
完全禁欲：如果符合患者的首选和通常生活方式(不接受周期性禁欲[例如，日历法、排卵期、症状体温法、排卵后方法]和体外射精等避孕方法。)
女性绝育：女性患者在接受研究治疗前至少6周接受过双侧卵巢切除术(伴或不伴子宫切除术)或输卵管结扎术。如果是单侧卵巢切除术，则需通过后续的激素水平评估证实女性的生殖状态。男性伴侣绝育(有输精管切除术后精液中无精子的适当记录)。对于女性患者，切除输精管的男性伴侣应为该患者的唯一伴侣。
采用以下组合方法(两性均适用)：放置宫内节育器(IUD)或宫内节育系统(IUS);屏障避孕方法：含有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓的避孕套或封闭帽(隔膜或宫颈/穹窿帽)。注：不允许使用激素避孕方法(例如，口服、注射、植入)，因为Buparlisib会降低激素避孕药的有效性。如果女性患者在筛选前至少6周出现12个月的自然(自发性)闭经且具有相应的临床特征(例如，年龄适当、血管舒缩症状史)，或者接受过双侧卵巢切除术(伴或不伴子宫切除术)，则将其视为绝经后女性，无生育能力。如果是单侧卵巢切除术，则需通过后续的激素水平评估证实女性的生殖状态，才可认为其无生育能力。
排除标准
1、患者既往接受过任何蛋白激酶B(PKB/AKT)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂或磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路抑制剂治疗。
2、作为复发或转移性疾病治疗史的一部分，患者既往接受过紫杉烷治疗。
3、患者出现症状性的中枢神经系统(CNS)转移。无症状的CNS转移患者可参与本研究。患者必须在研究开始前≥28天完成之前针对CNS转移的任何局部治疗(包括放射治疗)，并且必须接受稳定低剂量皮质类固醇治疗。放射治疗必须在研究开始前至少14天完成。
4、患者在开始研究治疗前≤4周接受过扩大野放射治疗或在开始研究治疗前≤2周接受过姑息性减症放疗，或者与既往化疗相关的不良反应且未恢复至1级(脱发除外，自身免疫内分泌疾病必须稳定或可控)。
5、患者既往治疗导致的神经病变、结肠炎、肺炎未恢复至2级以下和无法控制的内分泌障碍(例如甲状腺功能减退，糖尿病伴糖化血红蛋白>8%)。
6、患者在开始研究治疗前14天内接受过重大手术，或者主要副作用尚未恢复。
7、患者目前正在接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂的加量或长期治疗(>5天)。允许使用以下皮质类固醇：单剂量给药、紫杉醇标准预防用药、局部给药(如皮疹)、吸入喷雾剂(如气道梗阻性疾病)、滴眼剂或局部注射剂(如关节内)，或<10mg泼尼松龙或等效药物。
8、患者在研究治疗开始时正在接受以下任何药物治疗：已知是同工酶细胞色素P4503A4(CYP3A4)中效、强效抑制剂或诱导剂的药物，包括草药。
9、患者目前正在使用华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂，用于治疗、预防或其他目的。允许使用肝素、低分子量肝素(LMWH)、磺达肝癸钠或新型口服抗凝药(NOAC)治疗。
10、已知患者对紫杉醇、紫杉醇标准预防用药或含有蓖麻油的其他产品存在超敏反应和/或禁忌症。
11、根据研究者的判断，患者并发其他禁止其参与此临床研究的重度和/或不受控制的医学病症(例如，活动性或不受控制的重度感染、慢性活动性肝炎、免疫功能低下、急性或慢性胰腺炎、不受控制的高血压、间质性肺病等)。
12、已知患者有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史(非强制性检测)。
13、患者有以下任何心脏方面的异常：
a.筛选前12个月内症状性充血性心力衰竭。
b.有充血性心力衰竭(纽约心脏协会功能分级III-IV)或心肌病的病史记录。通过多门控采集(MUGA)扫描或超声心动图(ECHO)确定左心室射血分数(LVEF)<50%。
c.入选前≤6个月发生心肌梗塞。
d.不稳定型心绞痛。
e.严重不受控制的心律失常。
f.症状性心包炎。
g.筛选期心电图(ECG)检查显示，对于根据Fridericia公式校正的QT间期(QTcF)，男性>450ms，女性>470ms。
14、患者存胃肠道(GI)功能受损或者患有可能会显著改变研究治疗吸收情况的GI疾病(例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除)。
15、有医学记录的控制不佳的精神疾病病史，包括活动性重度抑郁发作或其病史、双相情感障碍(I或II)、强迫症、精神分裂症、自杀未遂或自杀意念史，或杀人意念(例如，对自己或他人造成伤害的风险)，或活动性重度人格障碍(根据《精神障碍诊断与统计手册》第5版[DSM-V]确定)的患者不符合资格。注：对于基线时正在接受精神药物治疗的患者，在开始研究治疗前6周内不得调整剂量和时间表。
16、患者既往或并发有其他恶性肿瘤，以下情况除外：充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或其他充分治疗的原位癌、通过内镜手术完全切除的早期胃癌或GI癌，或其他任何无疾病生存期已达到3年的癌症。
17、患者有不依从任何药物治疗方案的病史或无法提供知情同意书。
18、患者正在使用或随机前4周内(或随机前5个药物半衰期内，以更短者为准)已经使用其他获批或试验用抗肿瘤药物。
19、妊娠或哺乳期患者。对于基线时人绒毛膜促性腺激素(hCG)升高(判定与肿瘤有关)的患者，如果5~7天后复查时hCG水平未达到预期倍增，或阴道超声检查排除妊娠，则符合资格。
20、患者在使用研究药物前30天内注射活疫苗的。注：季节性流感疫苗通常为灭活疫苗，可以允许;然而，鼻腔流感疫苗(如：Flu-Mist®)为减活疫苗，不允许使用。非活动性COVID疫苗或加强剂量可以被允许在试验期间使用，然而建议不在如下时间段使用：研究开始(C1D1)前30天内、随机到试验组患者的第一治疗周期(Cycle1)期间。允许患者在研究开始(C1D1)前30天内使用了非活动性COVID疫苗或加强剂量。