华博/华奥泰生物HB0025临床试验,评价HB0025注射液治疗晚期肾癌安全性和有效性的多中心、开放的II期临床试验
试验目的
主要目的
考察HB0025注射液在晚期肾细胞癌癌患者中的抗肿瘤疗效。
次要目的
1、考察HB0025注射液在晚期肾细胞癌患者中的安全性;
2、考察HB0025注射液在晚期肾细胞癌患者的药代动力学(PK)特征;
3、考察HB0025注射液的免疫原性。
探索性目的
1、探讨HB0025的药物暴露量-效应关系;
2、探索给药后外周血淋巴细胞的变化，包括CD4+T细胞和CD8+T细胞;
3、根据选定的外周血生物标志物，探索HB0025的药效学(PD)效应;
4、探讨HB0025抗肿瘤疗效与生物标志物(包括外周血及肿瘤)的关系。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄≥18岁，男女不限。
2、能充分理解并自愿签署知情同意书，愿意且能够遵守临床研究和后续访视流程。
3、经病理组织学和/或细胞学确诊不适合根治性治疗或复发转移性的晚期肾透明细胞癌患者(定义为超过50%的透明细胞成分)，伴或不伴肉瘤样特征;经研究者判断可能对研究药物治疗获益;且之前至少有一种系统治疗方案(酪氨酸激酶类药物如舒尼替尼、阿昔替尼、培唑替尼、索拉非尼等，其他的药物如依维莫司，不包括含免疫检查点抑制剂的治疗)有疾病进展者或经研究者判断不能耐受当前标准治疗者。
4、根据RECIST1.1标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶。非淋巴结性病灶经CT或MRI扫描，同一个扫描维度最长直径至少≥10mm;淋巴结性病灶的短径≥15 mm。首次给药前28天内可进行基线影像学评估。
5、ECOG评分为0～1分。
6、预期生存时间至少3个月。
7、符合以下足够的肝功能要求：
a.总胆红素≤1.5×ULN;
b. ALT和AST≤2.5×ULN，肝转移者AST和ALT≤5×ULN。
8、肌酐(Scr)< 1.5 × ULN且计算肌酐清除率(CrCL)>40 mL/min(Cockroft-Gault公式)。
9、满足以下血液学功能：
a.中性细胞绝对计数(ANC)≥1,500/μL (HB0025首次给药前14天内未使用重组人粒细胞集落刺激因子支持治疗);
b.血红蛋白≥9g/dL(HB0025首次给药前14天内未接受输血或血红蛋白支持治疗);
c.血小板计数≥75,000/μL( HB0025首次给药前14天内未接受输血及重组人促血小板生成素支持治疗)。
10、凝血功能：国际标准化比率(INR)≤1.6(除非接受抗凝治疗)。接受全剂量口服抗凝治疗的受试者必须给药剂量稳定(至少14天);接受华法林治疗者必须INR≤3.0;接受低分子量肝素治疗者允许入组。首次HB0025给药前14天内无活动性或临床显著出血。
11、既往接受抗癌治疗且发生不良事件者，不良事件需降至0-1级。脱发、2级及以下感觉神经病变、淋巴细胞减少症及激素替代治疗可以控制的内分泌异常除外。
排除标准
1、出现中枢神经系统症状的脑转移;对于无症状脑转移患者，接受相关治疗后影像学和神经学检查均处于稳定状态4周以上，并且对于已行激素治疗者，需至少2周治疗剂量均小于10mg/天强的松或等剂量其它激素者，可以入组。
2、活动性自身免疫性疾病，或者筛选前2年内需要全身治疗的自身免疫疾病病史者。甲状腺功能减退、白癜风、Graves眼病、桥本氏甲状腺炎或I型糖尿病，幼时哮喘或筛选前2年内未发作的过敏性哮喘除外，经治疗病情控制稳定者除外。
3、既往发生过3-4级免疫相关不良事件(irAE)或导致停止治疗者(激素替代治疗可控制的3级内分泌异常除外)。
4、筛选前2周内接受>10mg/天强的松或等剂量的全身用糖皮质激素或其他免疫抑制剂。用以预防(如造影剂过敏)或治疗非自身免疫性疾病(如接触过敏原引起的迟发性超敏反应)的局部、眼内、关节内、鼻内或吸入性激素给药者允许入组。
5、入组前6个月内发生脑血管意外(CVA)、短暂性脑缺血发作(TIA)、心肌梗死(MI)、不稳定心绞痛或纽约心脏病协会(NYHA)III级或IV级心力衰竭;入组前3个月内发生失控性心律失常;连续三次心电图检测中位QTcF>470毫秒(男性)或>480毫秒(女性)。
6、患有无法有效控制的糖尿病，糖化血红蛋白 HbA1c >8%。
7、既往接受PD-1通路抑制剂或CTLA-4抗体或大分子VEGF抑制剂(如贝伐珠单抗，雷莫芦单抗等)治疗。
8、入组前4周或5个半衰期(视哪个更短)内接受过抗癌治疗或者放疗。入组前2周内对单个病灶进行姑息性放疗者允许入组，可测量的病灶入组前不允许放疗，除非已证实放疗后该病灶发生增殖。
9、既往接受过干细胞、骨髓或实体器官移植。
10、筛选前5年内存在发生进展或需要治疗的其他恶性肿瘤，除外已治愈的局限性皮肤鳞状细胞癌，皮肤基底细胞癌，浅表性膀胱癌，乳腺、宫颈、前列腺原位癌或。
11、存在以下任何一种感染：
a) 筛选前2周内活动性感染，需要静脉给药治疗;
b) 活动性肺结核(根据病史判断);
c) HIV抗体阳性者;
d) 活动性乙肝或丙肝。无症状乙肝病毒携带者(HBV DNA滴度<1000 cps/mL或200 IU/mL)或者已治愈的丙肝( HCV RNA检测阴性)患者允许入组。
12、筛选前4周内接受过大型手术治疗;或筛选前2周内接受过较小的手术操作伤口未愈合及存在出血风险。
13、有严重过敏史，接受其它单克隆抗体治疗时发生过3-4级过敏反应，或已知对蛋白质药物或重组蛋白、HB0025药物组分过敏者。
14、筛选前30天内接受过活病毒疫苗。
15、怀孕或哺乳期女性。
16、首次给药前30天内参加过其他研究并接受其它试验药物治疗者，或试验药物的洗脱期不到5个半衰期，2者以其中较短的时间为准。
17、存在任何其他严重的疾病(如活动性胃溃疡、无法控制的癫痫发作、脑血管意外、胃肠道出血、凝血障碍的严重症状和体征、心脏疾病);研究者认为可能会干扰疾病的分期、治疗和随访的情况;影响患者依从性或使受试者面临治疗并发症高风险的情况。
18、在接受HB0025治疗期间以及末次给药后90天内不愿采取有效避孕措施的育龄期女性。
19、在接受HB0025治疗期间及末次给药后90天内不愿使用有效避孕措施的有生育能力及性伴侣的男性受试者。
20、筛选期间qRT-PCR或者抗原检测结果呈阳性的新冠病毒感染者，给药前1周转阴且无合并症的患者除外，需要经过2次以上的检测结果为阴性且间隔时间不少于72小时。
21、入组前6个月内有动脉血栓或深静脉血栓史者，或入组前2个月内具有出血倾向证据或病史的患者，无论严重程度如何。
22、严重呼吸困难或需要持续支持性吸氧;肺功能检测指标符合阻塞性通气功能障碍或限制性通气功能障碍或弥散性通气功能障碍，无论是否有相关症状。
23、皮肤伤口、手术部位、创伤部位、粘膜严重溃疡没有完全愈合;骨转移引发的骨折或其他原因引发的3月内新发骨折。
24、可能引起消化道出血或者穿孔的状况(如十二指肠溃疡、肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大面积胃和小肠切除等);既往有肠穿孔、肠瘘史，且手术治疗后未痊愈者;食管胃底静脉曲张者。
25、入组前 2周内接受免疫调节剂治疗，包括但不限于环孢素和他克莫司。
26、有间质性肺病或非传染性肺炎病史的患者，放疗引发的除外(入组需与医学监察讨论后决定)。
27、研究者认为不适合参加本研究的患者。
28、即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压(收缩压>140mmHg或舒张压≥100mmHg)。
29、试纸检测尿蛋白≥2+的患者应进行24小时尿液收集，24小时尿液蛋白质含量≥2g的患者。