隆耀生物LY007临床试验,评价LY007细胞注射液治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤耐受性、安全性和有效性、开放、单臂的I期临床试验
试验目的
主要目的
评价LY007细胞注射液用于治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者的安全性和耐受性。
次要目的
1、评价LY007细胞注射液给药后的药代动力学(PK)特征;
2、评价LY007细胞注射液给药后的药效动力学(PD)特征;
3、初步评价LY007细胞注射液治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者的有效性;
4、评价LY007细胞注射液的免疫原性。
探索性目的
探索LY007细胞在体内的增殖和持续性与疗效之间的相关性;探索基线时CD20的表达情况与疗效之间的相关性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至70岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄18-70岁(含18岁和70岁)，性别不限;
2、能理解本研究并已签署知情同意书;
3、预期生存时间>3个月;
4、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0-1分;
5、根据WHO2016标准经细胞学或组织学确诊为CD20阳性B-NHL，包括弥漫大B细胞淋巴瘤(包括组织学转化型)和转化型滤泡性淋巴瘤(TFL);(对于CD20的表达状态，既往有明确记录组织学诊断为CD20阳性的受试者(接受筛选前3个月内的诊断结果);无既往记录受试者，提供或采集病理标本由本院检测诊断为CD20阳性;无明确记录也无法提供或采集标本者，由研究者和申办者根据其病历资料决定是否入组);
6、复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤，受试者必须至少已经使用过蒽环类药物和利妥昔单抗(或其他CD20靶向药)治疗，并且已经接受过至少二线治疗或自体造血干细胞移植(auto-HSCT)后复发、未缓解或进展的受试者;(难治定义为，最近治疗方案的最佳反应为疾病进展，或最后一次治疗方案(至少2个周期)最佳反应为疾病稳定且持续时间不足6个月);
7、不符合自体造血干细胞移植标准或者不愿意进行自体造血干细胞移植的患者;
8、可建立单个核细胞采集所需的静脉通路，满足血红蛋白≥70g/L，中性粒细胞≥1.0×10^9/L，血小板≥50×10^9/L，经研究者判断可进行单个核细胞采集;
9、依据2014版Lugano疗效评估标准确定的可评估病灶;
10、脏器功能满足以下要求:
a)研究者评价有充分的骨髓功能以接受淋巴细胞清除化疗;
b)血清肌酐≤1.5×ULN正常值上限(ULN)或肌酐清除率(Cockcroft和Gault)>30mL/min/1.73m2;
c)丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤3×ULN(肝转移患者ALT和AST≤5×ULN);d)总胆红素≤2.0×ULN(对于Gilbert’s综合征或淋巴瘤侵犯肝脏的患者≤3×ULN);
e)肺功能：≤CTCAE1级呼吸困难和在室内空气环境下基础指脉氧饱和度≥92%;心脏功能：心脏舒张功能正常，入组前1个月内超声心动图或放射性核素活动血管扫描术(MUGA)显示左心室射血分数(LVEF)≥50%，无有临床意义的心包积液;
排除标准
1、在筛选前5年内患有其他的恶性肿瘤，充分治疗的宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌除外;
2、乙肝表面抗原(HBsAg)阳性、或乙肝核心抗体(HBcAb)阳性且外周血HBVDNA滴度高于检测下限;丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且HCV-RNA滴度高于检测下限;人体免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性;梅毒血清学检测阳性;
3、筛选前6个月内发生过下列任何一种不稳定疾病(包括但不限于)：不稳定型心绞痛;脑血管缺血或脑血管意外;心肌梗死;充血性心力衰竭(纽约心脏病协会[NYHA]分类≥III级);需要药物治疗的严重心律失常;进行过心脏血管成形术或冠状动脉支架植入术后或心脏搭桥术;采集细胞前6个月内有深静脉血栓形成或肺栓塞病史;
4、只累及中枢神经系统(CNS)的淋巴瘤(继发性CNS淋巴瘤的受试者允许入组);
5、既往或筛选时有临床意义的中枢神经系统病史或疾病，如癫痫、癫痫性发作、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性综合征或精神疾病;
6、年内患有活动性自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、牛皮癣、多发性硬化症、炎症性肠病、桥本甲状腺炎等，仅通过激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退除外);
7、在单采前14天内，存在需要全身治疗的活动性感染或不可控感染;
8、筛选期存在活动性结核患者;
9、筛选期存在研究者认为累及肺部或胃肠道淋巴瘤病灶并有出血风险的患者;
10、筛选前正在接受系统性类固醇治疗且经研究者判定研究期间需要长期使用系统性类固醇治疗的受试者;及细胞回输前72h内使用系统性类固醇治疗的受试者(吸入性或局部使用除外);
11、单采前接受过CAR-T治疗(既往接受过靶向CD19的CAR-T治疗除外，包括CD19CAR-T回输后3个月的疗效评价为疾病稳定或任意时间的疗效评价为疾病进展的患者)或其他遗传修饰的T细胞治疗;
12、单采前6周内接受过自体干细胞移植治疗;
13、单采前4周内存在需要治疗的≥2级的急性移植物抗宿主病(GVHD)(Glucksberg标准)或广泛性慢性GVHD(西雅图标准)或经研究者判断可能需要在试验期间接受抗GVHD治疗者;
14、单采前6个月用过阿仑单抗治疗，或单采前3个月内用过氟达拉滨或克拉屈滨治疗;
15、单采前1周内接受过非淋巴细胞毒性的细胞毒性化疗药物。如果在单采前口服化疗药物已至少经过3个半衰期，则允许入组;
16、单采前2周内接受过淋巴细胞毒性化疗(如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀);
17、单采前4周内使用过其他研究药物。但试验期间无效或疾病进展，并且在单采前已至少经过3个半衰期则允许入组;
18、LY007细胞注射液给药前6周内接受过供者淋巴细胞输注(DLI);
19、单采前6周内接受过放疗。受试者放疗部位疾病进展、或其它未照射部位存在PET阳性病灶，才能有资格入组。允许在清淋化疗前，根据研究者意见进行桥接放疗;
20、既往治疗引起的急性毒副反应未恢复至1级或以下(血液学毒性及脱发除外);
21、对研究中使用的药物存在危及生命的超敏反应或其他不耐受的情况或严重过敏体质;
22、符合下列任何一项：
a)入组前1周内输注血小板;
b)入组前2周内输注红细胞(RBC);
c)入组前2周内使用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);
23、已怀孕或哺乳者，或在细胞回输后1年内计划妊娠者或伴侣在其细胞回输后1年内计划妊娠的男性受试者;
24、任何研究者认为会损害受试者的安全性或干扰研究目的或不能遵守研究方案或其他不适合入组的情况。