复创医药FCN-338临床试验,评估FCN-338片在复发或难治性B细胞淋巴瘤安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤活性的I/II期临床试验
试验目的
I期爬坡阶段主要目的
1、评估口服FCN-338单药在复发或难治性B细胞淋巴瘤患者中的安全性和耐受性;
2、确定复发或难治性B细胞淋巴瘤患者口服FCN-338单药的II期推荐剂量(recommendphase2dose，RP2D)。
I期爬坡阶段次要目的
评估FCN-338的药代动力学(pharmacokinetics，PK)特征;初步评估FCN-338单药的抗肿瘤活性。
II期扩展阶段主要目的
评估FCN-338单药在复发或难治性套细胞淋巴瘤及其它B细胞淋巴瘤亚型患者中的抗肿瘤活性。
II期扩展阶段次要目的
评估FCN-338单药在复发或难治性套细胞淋巴瘤及其它B细胞淋巴瘤亚型患者中的安全性和耐受性。
II期扩展阶段探索性目的
1、初步评价FCN-338的群体药代动力学特征;
2、评估6、12和24个月的微小残留病(minimalresidualdisease，MRD)阴性率。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其它其他说明:I/II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、18-75岁(含)，性别不限;
2、I期(剂量爬坡阶段)：经组织病理学确诊的，依据2016年修订的WHO分类定义的成熟B细胞淋巴瘤，既往至少接受过2线标准治疗失败的弥漫大B细胞淋巴瘤，至少接受过2线标准治疗失败的具有治疗指征的其他成熟B细胞淋巴瘤，除外慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病、浆细胞骨髓瘤、浆母细胞淋巴瘤;
II期(扩展阶段)：经组织病理确诊的套细胞淋巴瘤，既往曾接受过含BTK抑制剂的方案治疗失败，或至少接受过2线标准治疗失败;
3、美国东部肿瘤合作组(EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG)体力状况评分：I期0-1分;II期0-2分;
4、预计生存期至少12周;
5、I期(剂量爬坡阶段)：有可评估的病灶;II期(扩展阶段)：MCL患者(将通过Lugano标准来评价)必须存在至少1个影像学可测量病灶(即长径[LDi]>1.5cm的淋巴结，LDi>1.0cm的淋巴结外病灶);
6、在筛选期，根据当地实验室参考范围，有足够的不依赖于生长因子支持的骨髓，参考范围如下：
a.中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.0×109/L(根据研究者的意见，由于淋巴瘤骨髓浸润导致中性粒细胞<1.0×109/L的患者可以入组);
b.血小板≥75×109/L(I期研究)，血小板≥50×109/L(II期研究)，在首次给药前14天内未输血;
c.血红蛋白≥80g/L。
7、左心室射血分数(Leftventricularejection，LVEF)≥50%;
8、足够的肾功能：用24小时肌酐清除率或修正的Cockcroft-Gault方程(使用理想体重[IBM]代替体重，见附件7)计算得出的肌酐清除率≥50mL/min;
9、足够的肝功能：天冬氨酸转氨酶(Aspartateaminotransferase，AST)和丙氨酸转氨酶(Alanineaminotransferase，ALT)≤3×ULN(Upperlimitnormal，ULN)，血清总胆红素≤1.5×ULN;具有Gilbert综合征的患者为血清总胆红素≤3×ULN;
10、凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)不超过1.5×ULN;
11、能够理解，自愿签署书面知情同意书并愿意遵守试验方案操作流程;
12、具有生育能力的女性和非不育男性必须在整个研究期间和停药后至少6个月内与伴侣至少采用以下一种避孕方法：
●完全禁欲为首选方式;
●定期禁欲是不可接受的;
●手术节育，可接受的绝育手术有：输精管结扎术、双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或子宫切除术;
●宫内节育器;
●双屏障法(避孕海绵、隔膜或带杀精凝胶或乳膏的宫颈帽和避孕套);
●激素避孕药(口服、肠胃外、阴道环或经皮)(注：如果使用激素避孕药，则在开始服用研究药物前，特定避孕药必须至少已使用3个月)。
排除标准
1、患者既往的抗肿瘤治疗符合下列条件之一：
a.首次接受研究药物前14天内或5个半衰期之内使用过其他细胞毒性药物、研究药物或其他抗肿瘤药物(以较短者为准);
b.首次接受研究药物前4周内进行过外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复(注：在中国，外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术);
c.首次接受研究药物前28天内接受过系统性放疗;
d.首次接受研究药物前4周内接受过抗肿瘤单克隆抗体治疗;
e.首次接受研究药物前7天内，接受过以抗肿瘤为目的的类固醇类药物治疗;
f.既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复(≥NCI-CTCAE[5.0版]2级)，但脱发除外;
2、曾接受过异基因干细胞移植或首次接受研究药物前3个月内接受过自体干细胞移植。
3、淋巴瘤累及中枢神经系统。
4、曾接受过另一种BCL-2家族蛋白抑制剂。
5、心脏功能和疾病符合下述情况之一：
a.有临床意义的QTc间期延长病史，或筛选期QTc间期女性>470ms、男性>450ms;
b.美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)分级≥2级的充血性心力衰竭;
c.不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常;原发性心肌病(如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病)。
6、有明显的肾脏、神经、精神、肺、内分泌、代谢、免疫、心血管或肝脏疾病史，研究者认为这些疾病会对他/她参与本研究产生不利影响。
7、孕妇或哺乳期的女性(有生育潜力的女性患者必须在服药第一天前的7天内进行血清妊娠试验阴性)。
8、除已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌外，在研究开始前3年内有除淋巴瘤以外的其他活动性恶性肿瘤病史。
9、吞咽困难，或患有吸收障碍综合征或其他无法通过肠道吸收药物的疾病。
10、表现出其他临床显著的不受控制的状况，包括但不限于：
a.未控制的全身感染(病毒、细菌、真菌);乙肝表面抗原阳性或乙型肝炎病毒DNA阳性;对于HBsAg阴性，乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性的，如果HBVDNA检测阴性，则可入选，但前提是患者同意在治疗和随访期间每月检测一次乙肝DNA;丙肝病毒(HCV)抗体阳性或HCVRNA阳性;人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性;
b.患有活动性且无法控制的自身免疫性血细胞减少症，持续2周或更长时间，包括自身免疫溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜。
11、影响患者参加研究依从性的全身性疾病。