宇繁生物PRJ1-3024临床试验,评价PRJ1-3024胶囊治疗不可切除性局部晚期或者转移性黑色素瘤疗效、安全性和耐受性的Ib期临床试验
试验目的
主要目的
1、评价PRJ1-3024胶囊(以下称PRJ1-3024)在不可切除性局部晚期或者转移性黑色素瘤受试者中的初步疗效;
2、确定PRJ1-3024在不可切除性局部晚期或者转移性黑色素瘤受试者中的II期临床推荐剂量(RP2D)。
次要目的
1、评价PRJ1-3024在不可切除性局部晚期或者转移性黑色素瘤受试者中的安全性和耐受性;
2、评价PRJ1-3024在不可切除性局部晚期或者转移性黑色素瘤受试者中的药代动力学(PK)特征。
探索性目的
探索可能提示PRJ1-3024在不可切除性局部晚期或者转移性黑色素瘤受试者中疗效的药效学生物标志物。
试验设计
试验分类：安全性和有效性试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、经组织学或细胞学确诊，眼部葡萄膜黑色素瘤除外的不可切除性局部晚期或转移性黑色素瘤(根据美国癌症联合委员会【AJCC】第8.0版分期III-IV期)。既往经过至少一线系统性标准治疗(包括化疗、免疫治疗、抗血管生成药物治疗、基因突变者可经过靶向治疗)后进展或复发的不可切除或者转移性黑色素瘤。如果既往接受过辅助或新辅助治疗且在治疗期间或治疗停止后6个月内疾病进展为不可切除或转移性黑色素瘤，则可将该治疗计入一线系统性治疗。
2、年龄≥18岁，男性或女性(未怀孕或未处于哺乳期)。
3、东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分≤1分。
4、根据RECIST1.1标准定义，受试者在基线时必须有至少1个可测量病灶，既往经放疗的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶明显进展。
5、研究者评估受试者的生存期≥3个月。
6、能够口服用药，且愿意配合记录每天的研究药物使用情况。
7、血液学功能(在研究药物给药前14天内未使用输血、升白制剂、生长因子或其它医学支持治疗)，包括：
a.血小板计数(PLT)≥100×10^9/L;
b.中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×10^9/L;
c.血红蛋白(Hb)≥9.0g/dL。
8、肝功能，具体要求如下：
a.谷丙转氨酶和谷草转氨酶(AST和ALT)≤1.5倍正常值上限(ULN)(肝转移时AST/ALT≤3倍ULN);
b.血浆总胆红素≤1.5倍ULN(如果是Gilbert综合征或溶血，则该指标可接受的范围为≤3倍ULN);
c.白蛋白≥30g/L，国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN。
9、肾功能：肌酐≤1.5倍ULN，或肌酐清除率(Cr)≥60mL/min，可实验室测量或由Cockcroft-Gault公式根据受试者实际体重估算。
10、凝血功能，须满足如下条件：
a.未接受抗凝治疗的患者：凝血酶原时间(PT)和部分活化凝血活酶时间(aPTT)≤1.5倍ULN;
b.接受抗凝治疗的患者：必须服用稳定剂量的抗凝剂治疗≥1个月。
11、有生育可能的受试者及其伴侣，均自愿在整个治疗期间及治疗结束后3个月内采取有效方式避孕。无生育能力的女性可以不进行妊娠试验及避孕，但需满足：绝经后的妇女停经至少12个月，才可判断为无生育能力(详见附录L).
12、能够理解并自愿签署书面的知情同意书。
13、愿意并能够配合研究过程和随访检查。
14、需提供存档肿瘤标本组织或组织样本(5-10张未染色切片，其中手术样本最低不少于5张切片，穿刺取样应尽量不少于8张切片)。用于生物标志物分析的肿瘤组织不应该从曾经接受过放射治疗的肿瘤病灶采集。如果肿瘤活检不可行且没有可用的存档组织，经研究者和医学监查人员同意，受试者可在不进行肿瘤活检的情况下入组。
排除标准
1、具有患有其它恶性肿瘤的病史，以下情况除外：得到充分治疗的局部基底细胞;原位宫颈癌;充分治疗、乳头状、非侵入性的膀胱癌;其它得到充分治疗且当前处于完全缓解状态的Ⅰ~Ⅱ期癌症;或已经完全缓解2年以上的任何其它癌症。
2、已知存在有症状的脑转移，且需要使用泼尼松龙(或其它同类制剂)≥10mg/天;但具有如下情况的患者应排除，允许参加临床研究，具体情况有：诊断为脑转移的患者，在接受PRJ1-3024治疗前，已完成治疗且从放疗和(或)手术治疗中恢复，满足转移情况下对类固醇使用的要求，且基于前期治疗后≥4周的中枢神经系统成像结果显示，能够保持稳定状态。
3、首次PRJ1-3024药物治疗前6个月内患有具有临床意义的心血管疾病，包括：心肌梗死、动脉血栓栓塞或脑卒中;需药物治疗的有症状的心律失常或不稳定心律失常;需要治疗的心绞痛;有症状的外周血管疾病;依据纽约心脏协会标准，3级或4级充血性心力衰竭;药物控制不佳的3级高血压(经药物治疗后舒张压≥110mmHg或收缩压≥180mmHg);或经研究者评估的先天性QT间期延长综合征，必要时可与医学监查人员协商确定。
4、有临床意义的心电图(ECG)异常，包括：需药物治疗的不稳定型心律失常、2级II型房室传导阻滞、3级房室传导阻滞、2级心动过缓。
5、经Fridericia公式校正后的QT/QTc间期显著的基线延长(例如：反复出现QTcF间期>480ms)。
6、存在导致尖端扭转型室性心动过速的其他危险因素相关病史(如心力衰竭、低钾血症和QT间期延长综合征家族病史)。
7、使用延长QT/QTc间期的伴随药物(详见附录G，且经研究者判断对本研究评估存在影响者。
8、在PRJ1-3024治疗开始前14天内，持续存在全身的细菌、真菌或病毒感染(包括上呼吸道感染)。注意：皮肤或指甲局部真菌感染的受试者允许入组。受试者可能接受预防性抗生素给药，只要方案没有出于药物相互作用的考虑禁止该抗生素使用。
9、未经治疗的活动性乙型肝炎受试者(乙型肝炎病毒表面抗原【HBsAg】阳性且乙型肝炎病毒的脱氧核糖核酸【HBV-DNA】超过2500拷贝/ml【500IU/ml】)，对于患有乙型肝炎的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗;活动性的丙型肝炎受试者(丙型肝炎病毒抗体【HCV-Ab】阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸【HCV-RNA】水平高于检测下限);人类免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关疾病。
10、既往放疗或化疗药物所致的AE仍持续，尚未恢复到≤2级，脱发除外。
11、在PRJ1-3024治疗开始前的30天内接受了活疫苗。
12、在PRJ1-3024治疗开始前4周内进行大手术。
13、经历过实体器官或骨髓祖细胞移植。
14、经历过大剂量化疗需要干细胞挽救。
15、有活动性自身免疫性疾病病史(Graves病、甲状腺炎、控制良好的1型糖尿病、白癜风或仅接受局部治疗的银屑病除外)。
16、正在进行免疫抑制治疗，包括全身或肠道糖皮质类固醇。注意：在筛选期和研究期间，允许受试者使用全身的(剂量<10mg泼尼松或同类药物)、局部或吸入糖皮质激素。
17、在PRJ1-3024治疗开始前28天或5个药物半衰期内(以时间更短的为准)，接受抗肿瘤治疗(化疗、放疗、手术、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗、生物治疗，但因治疗甲状腺功能减退和雌激素替代治疗所使用的激素，抗雌激素类似物，抑制血清睾酮水平使用的激动剂除外)。
18、在PRJ1-3024首次用药前的28天内接受其它临床研究药物，或计划在参与本研究期间参加另一项临床试验，观察性(非干预)临床研究或干预性研究的生存随访期除外。
19、在研究药物给药前的14天或所用药物的5个半衰期内使用细胞色素P4503A(CYP3A)的强抑制剂(以时间更长的为准)或研究前7天内使用葡萄柚汁或葡萄柚产品，而未经研究者和医学监查人员许可(CYP3A强抑制剂列表见附录E)。
20、在研究药物给药前的14天或所用药物的5个半衰期(以时间更长的为准)内使用CYP3A的强诱导剂，而未经研究者和医学监查人员的许可(见附录E)。
21、治疗前使用过其他HPK1抑制剂。
22、研究者认为，目前使用的任何中药或非处方药可能具有抗肿瘤作用。
23、对PRJ1-3024或其成分过敏，或存在药物或其他过敏原因的过敏史，经研究者或医学监查员判断(如适用)不适合参与研究。
24、存在任何疾病、医疗情况、器官系统功能障碍或社会环境等情况，包括精神疾病或药物滥用，研究者认为可能存在干扰受试者签署知情同意书的能力，不利于受试者配合和参与研究，或干扰研究结果的解释的情况。
25、需要频繁引流且有症状的腹腔积液或胸腔积液或心包积液。
26、现在或既往患有间质性肺病，并且经研究者评估会对本次临床研究结果评估产生影响者。
27、既往免疫检查点抑制剂(CPI)治疗后出现过≥3级免疫治疗相关不良事件(irAE)，药物可控的甲减(包括但不限于)除外。
28、血清淀粉酶值或脂肪酶超过1.5×ULN，并且经研究者评估会对本次临床研究产生影响者。
29、经研究者判断受试者有影响药物的摄入、转运或吸收的疾病者(如无法吞咽、肠易激综合征和肠梗阻等)。
30、其他研究者认为不适合参加本研究的情况。