塔吉瑞生物TGRX-326临床试验,评价TGRX-326片单药治疗经二代ALK抑制剂治疗失败的晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效和安全性的II期临床试验
试验目的
主要目的
以IRC评估的客观缓解率(ORR)为终点评价TGRX-326单药治疗既往经过二代ALK抑制剂持续治疗后疾病进展或不耐受的ALK阳性晚期NSCLC患者的临床疗效。
次要目的
1、以其他疗效终点评价TGRX-326单药治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的临床疗效;
2、评价TGRX-326治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的安全性。
探索性目的
探索性评价TGRX-326在ALK阳性晚期NSCLC患者中的群体药代动力学(PK)特征。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、同意遵循试验治疗方案和访视计划，自愿入组，并书面签署知情同意书。
2、在签署知情同意书当天年龄≥18周岁，性别不限。
3、经过二代ALK抑制剂持续治疗后疾病进展或不耐受的ALK阳性的晚期(晚期定义为IIIB、IIIC、IV期)不可手术的NSCLC患者(无论之前是否有使用过克唑替尼，使用正在试验阶段的二代药物也可入组)。
4、筛选时可接受受试者既往检查结果(经国家批准的VentanaD5F3免疫组化、FISH或PCR或高通量测序(NGS)证实为ALK阳性的检测报告)。如没有既往检测报告，需提供组织标本进行ALK基因的确认。尽量获得新鲜组织样本或既往6个月内存档的肿瘤组织蜡块或病理活检切片，但样本能否获取不影响入组。
5、筛选时有中枢神经系统转移满足以下条件可入选本试验：
a.无症状：目前不需要皮质类固醇治疗，或泼尼松/等效药物的剂量减少至≤10mgQD稳定治疗至少2周;或
b.既往接受过针对中枢神经系统转移治疗(放疗或手术)者，首次给药前放射治疗或手术的急性影响完全恢复且针对转移的皮质类固醇治疗至少已经停止4周，同时神经系统症状和体征稳定。
6、首次试验药物给药前，既往接受ALK抑制剂治疗的患者必须停药≥5个半衰期。
7、根据RECIST1.1版标准，至少有一个可测量病灶，既往经放疗的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶明显进展。
8、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)，评分0~2分。(附录2)。
9、足够的骨髓、肝、肾、凝血及胰腺功能(参考各临床试验中心正常值上限)：
●骨髓[检查前2周内未输血或未使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等细胞因子类药物纠正治疗]：
★中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L;
★血小板≥100×109/L;
★血红蛋白≥90g/L;
●肝功能：
★血清总胆红素≤1.5倍正常值上限(ULN);
★无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)≤2.5倍ULN;
★有肝转移时ALT、AST和ALP≤5倍ULN;
●肾功能：
★血清肌酐≤1.5倍ULN;
●凝血功能：
★国际标准化比率(INR)≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN;
●胰腺功能：
★血清总淀粉酶≤1.5倍ULN;
★血清脂肪酶≤1.5倍ULN。
10、预期生存期≥3个月。
11、具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后6个月内采取有效避孕措施。育龄期女性包括绝经前女性和绝经后2年内的女性。
排除标准
1、既往接受过除TGRX-326外其他三代ALK抑制剂的受试者。
2、已知对TGRX-326的任一活性成分或辅料过敏者，或有特异性变态反应病史(哮喘、风湿、湿疹性皮炎)、曾发生过其它严重的过敏反应且经研究者判断不适合接受TGRX-326治疗者。
3、除肺癌外，患有另一种恶性肿瘤者，接受治愈性治疗且5年内无复发的原位宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌等的恶性肿瘤除外。
4、受试者在首次给药前4周内接受大手术。小手术操作(例如输液管植入)不是排除标准，但需要有足够的时间达到伤口充分愈合。
5、脊髓压迫(因肿瘤导致)，除非受试者通过治疗达到良好的疼痛控制，且首次给药前4周内神经系统功能完全恢复。
6、胃肠道功能异常，主要包括不能服用口服药物、需要静脉内营养、既往手术操作(包括全胃切除或胃束带手术)而影响吸收、活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、症状性憩室病、过去6个月内治疗活动性消化性溃疡疾病或吸收不良综合征等。
7、存在活动性肺炎或具有临床意义的间质性肺病史，或有治疗需求的放射性或药物性肺部疾病者，放疗后3个月且无临床症状的放射性肺炎患者可以入组。
8、心功能不全者，包括但不限于左心室射血分数(LVEF)<50%者、充血性心力衰竭病史或有需要治疗的室性心律失常病史者、低钾血症、遗传性长QT综合症、筛选前6个月内有心肌梗塞或不稳定性心绞痛等病史者。美国纽约心脏病协会心力衰竭分级≥2级者。
9、心电图(ECG)检查中校正QTc异常且有临床意义(静息状态下，ECG检查得出的QTc>450msec[男]或QTc>470msec[女])者或需合并使用任何已知可以延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的药物(首次给药前此类药物也需要停药，具体药物及停用时间要求详见附录6)。
10、经药物治疗后未控制的高血压(收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg)
11、未控制的高血糖、急性发作的胆石症，具有急性胰腺炎易感特征者。
12、根据研究者判断，存在严重或不能控制的全身性疾病(如不稳定或不能代偿的呼吸、心脏、肝或肾脏疾病)且预计无法耐受试验药物治疗者。
13、首次给药前14天内使用过或治疗期间需伴随使用以下药物的患者：存在引起QTc间期延长和/或室性心动过速风险的药物。
14、既往抗肿瘤治疗：
(1)在首次试验药物给药前28天内使用过任何系统性抗肿瘤治疗(若停药超过5个半衰期且经研究者评估使用系统性抗肿瘤治疗结束后28天内可使用TGRX-326，则可纳入试验)，包括系统性化疗、免疫治疗(生理替代剂量糖皮质激素[泼尼松或等效物<10mg/天]允许使用)、单分子单抗、小分子靶向药等;
(2)在首次给药前14天内接受过放疗或获批用于抗肿瘤治疗的中草药或中成药治疗;
(3)既往28天内接受过针对T细胞共刺激或免疫检查点途径的抗体或药物治疗，包括但不限于anti-PD-1、anti-PD-L1、anti-PD-L2、anti-CD137或anti-CTLA-4抗体。
15、既往外科手术和既往抗肿瘤治疗相关的毒性反应未恢复且经研究者评估影响受试者的安全性。
16、有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙肝表面抗原阳性且HBVDNA≥ULN(ULN定义为2000IU/ml)者(仅在乙肝表面抗原阳性患者中进行)，或丙型肝炎(丙肝抗体阳性但HCVRNA聚合酶链式反应(PCR)检测。
17、试验药物首次给药前两周内服用过CYP3A4的强诱导剂或抑制剂，或治疗窗较窄的CYP3A4底物。
18、妊娠期或哺乳期女性受试者。
19、不愿或不能在本试验的整个治疗期间及试验药物末次给药后6个月内采用可接受的方法进行避孕的育龄妇女(育龄妇女包括：任何有过月经初潮，以及未接受过成功的人工绝育手术[子宫切除术、双侧输卵管结扎、或双侧卵巢切除术]或未绝经);如果伴侣为育龄妇女，不愿或不能采取有效避孕措施的有生育能力的男性患者。
20、正在参加其他临床研究(干预性临床研究的非干预阶段，如生存随访期除外)或首次用药时间距离接受其他研究药物结束时间少于4周或该研究药物的5个半衰期的受试者，以较短者为准。
21、任何精神或认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行。
22、研究者认为不适合参与本研究的其他情况，如依从性差等。