艾伯维Telisotuzumab临床试验,比较TelisotuzumabVedotin(ABBV-399)和多西他赛治疗既往接受过治疗的c-Met过表达、EGFR野生型、局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌的III期临床试验
试验目的
主要目的
确定与多西他赛治疗相比，telisotuzumabvedotin是否能够改善以下人群的无疾病进展生存期(PFS，根据ICR评估)和/或总生存期(OS)：
●c-Met高度过表达、EGFR野生型、非鳞状NSCLC受试者和
●所有c-Met过表达、EGFR野生型、非鳞状NSCLC受试者
次要目的
确定：
●总缓解率(ORR);
●缓解持续时间(DoR);
●根据研究者评估的无疾病进展生存期(PFS);
●通过欧洲癌症研究与治疗组织生存质量调查问卷肺癌模块13(EORTCQLQ-LC13)的咳嗽、疼痛和呼吸困难项目，测量咳嗽、疼痛或呼吸困难出现恶化的时间;
●通过EORTCQLQ-核心30(EORTCQLQ-C30)的身体功能领域，测量身体功能出现恶化的时间;
●通过EORTC-QLQ-C30的总体健康状况/生存质量领域，测量生存质量相对于基线的变化;
●安全性和耐受性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、在开始进行任何筛选或研究特定程序之前，受试者或其合法授权代表必须自愿签署一份经由机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)批准的知情同意书，并注明日期。如果确认为当地要求，则受试者(不是代表)必须提供书面同意。
2、至少18岁的成人。
3、根据艾伯维指定的IHC实验室评估采用VENTANAMET(SP44)RxDx分析进行的，受试者必须存在c-Met过表达NSCLC。
4、在预筛选期间，必须提交存档或新鲜肿瘤组织，由艾伯维指定的IHC实验室评估c-Met水平。允许提供原发肿瘤部位和/或转移部位的肿瘤组织。如果存档组织的c-Met过表达呈阴性，可以提交新鲜的活检材料以重新评估c-Met表达水平。-如果受试者已经接受研究M14-239的预筛选，但是没有入组，则经艾伯维确认有足够的可评估肿瘤组织后，可以使用先前提交的用于研究M14-239的肿瘤组织进行研究M18-868预筛选(中国除外)。
5、受试者具有足够的骨髓功能和肝肾功能，如下：
●骨髓：中性粒细胞绝对计数(ANC)>1,500/mm3，血小板≥100,000/mm3;血红蛋白≥9.0g/dL;
●肾功能：血清肌酐≤1.5×机构的正常值范围上限(ULN)或肌酐清除率(CrCl)≥50mL/分钟，通过24小时尿液测定或通过Cockcroft-Gault公式估算：CrCl(mL/分钟)=(140-年龄)×(体重，kg)(×0.85，如果为女性)72×血清肌酐(mg/dL)-肝功能：胆红素≤1.5×ULN，天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤3.0×ULN，且白蛋白≥3.0g/dL;
●肝转移受试者的肝功能：胆红素≤1.5×ULN，AST和ALT≤5.0×ULN，白蛋白≥3.0g/dL。
6、受试者愿意并且能够依从本研究方案中规定的程序。
7、受试者必须存在组织学证实的局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC。
8、受试者不得有腺鳞癌病史。
9、受试者必须明确已知的EGFR活化突变状态。-存在可靶向治疗EGFR活化突变的受试者不得入组。
10、EGFR之外基因存在可靶向治疗突变的受试者可以入组。
11、根据第1.1版RECIST，受试者必须存在可测量病灶。
12、受试者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分必须为0~1分。
13、针对局部晚期或转移性疾病，受试者不得接受超过1线的既往全身细胞毒性药物化疗。-如果在治疗结束后6个月内出现疾病进展，则新辅助疗法和辅助性全身细胞毒性药物化疗将被视为入选资格中的先前治疗。
14、受试者必须在既往至少接受一线药物治疗局部晚期或转移性NSCLC后出现疾病进展：
●不存在可靶向治疗基因突变的受试者：受试者必须在接受含铂化疗药物和免疫检查点抑制剂(单药治疗或与化疗药物联合治疗)治疗后出现疾病进展(或者认为不适合接受这些药物治疗);
●存在可靶向治疗基因突变且免疫检查点抑制剂不是标准治疗(例如：间变性淋巴瘤激酶[ALK]易位)的受试者：受试者必须在接受靶向作用于驱动基因突变的抗癌治疗和含铂化疗后出现疾病进展(或者认为不适合接受这些药物治疗);
●存在可靶向治疗基因突变且免疫检查点抑制剂是标准治疗的受试者也必须在接受免疫检查点抑制剂(单药治疗或与化疗药物联合治疗)治疗后出现疾病进展(或者认为不适合接受这些药物治疗)。
15、受试者既往不得接受过c-Met靶向抗体、telisotuzumabvedotin或靶向作用于c-Met或包含一甲基澳瑞他汀E的抗体-药物偶联物治疗。
16、受试者既往不得接受过多西他赛治疗。
17、根据治疗医生的评估，受试者必须被认为适合接受多西他赛治疗。
18、转移至中枢神经系统(CNS)的受试者只有在接受针对性治疗(例如：手术或放疗)且符合以下条件时才能入组研究：
●在针对性治疗后至少2周未见CNS转移进展的证据;
●受试者无症状，并且在telisotuzumabvedotin首次给药至少2周前停用、或稳定接受全身类固醇和/或抗惊厥药物治疗或降低这些药物的给药剂量。
19、受试者不得存在其它恶性肿瘤病史，除了：
●在研究药物首次给药之前接受过根治性治疗，无已知活动性疾病≥2年，且研究者认为出现复发的风险较低的恶性肿瘤;
●充分治疗的非黑素瘤皮肤癌或恶性雀斑痣，无疾病迹象;
●充分治疗的原位癌，无当前疾病证据。
20、受试者不得存在特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如：闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或者在筛选胸部CT扫描中出现活动性肺炎的证据。
21、允许既往存在放射区域(纤维化)放射性肺炎的病史。
22、受试者不得存在既往抗癌治疗后尚未缓解的≥2级不良事件，脱发或贫血除外。
23、受试者在telisotuzumabvedotin首次给药前21天内不得接受大型手术治疗。
24、受试者不得存在以下情况：
●已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，注：本研究方案的资格标准不要求进行HIV检测，除非当地监管机构或伦理委员会/机构审查委员会强制要求;
●活动性乙型肝炎病毒(HBV)感染，定义为HBVDNA≥500IU/mL或乙型肝炎表面抗原(HBsAG)呈阳性伴HBVDNA≥500IU/mL。在已知感染HBV的受试者中，必须在当地检测是否存在活动性感染。如果HBV状态不详，且如果当地监管机构或伦理委员会/机构审查委员会要求，则必须在筛选时进行当地检测;
●活动性丙型肝炎病毒(HCV)感染，定义为HCVRNA呈阳性。已经治愈的HCV感染者可以入组本项研究。在已知感染HCV的受试者中，必须在当地检测是否存在活动性感染。如果HCV状态不详，且如果当地监管机构或伦理委员会/机构审查委员会要求，则必须在筛选时进行当地检测;
●尚未得到控制的自身免疫性疾病。
25、受试者不得存在具有临床意义的疾病，包括但不限于以下：
具有临床意义的血管疾病，包括：
●在研究药物首次给药前1年内出现心肌梗死或6个月内出现卒中，或者与心功能相关或影响心功能的不稳定型或控制不佳的疾病/病症(例如，不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、纽约心脏病协会III-IV类)、心律不齐(CTCAE第5版2级或以上)，或者具有临床意义的心电图(ECG)异常;
●筛选12导联心电图显示，经Fridericia公式校正的基线QT间期(QTcF)>470毫秒;
具有临床意义的肝脏疾病，包括：
●肝炎、当前酗酒或肝硬化;
●2级水肿或淋巴水肿;
●2级腹水或胸腔积液;
●2级神经病变;
尚未得到控制的活动性细菌或病毒感染;
活动性角膜疾病。
26、受试者不得存在可能影响研究依从性的精神疾病/社会问题。
27、受试者不得存在对任何含免疫球蛋白G(IgG)的药物具有显著免疫反应的病史。受试者不得对多西他赛或聚山梨酯80存在过敏反应。
28、受试者不得存在研究者或者医学监查员认为可能会给受试者带来无法接受的毒性作用高风险的任何医学疾病。
29、没有已知的活动性严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染。如果受试者出现提示感染SARS-CoV-2的体征/症状，则受试者必须获得阴性的分子学(例如：聚合酶链反应[PCR])检测结果或至少间隔24小时的两次阴性抗原检测结果。注：应该根据当地要求/建议进行SARS-CoV-2诊断检测。受试者在过去6个月内不得存在需要接受机械通气/气管插管或体外膜肺氧合(ECMO)支持治疗的任何严重的SARS-CoV-2感染，或者预筛选时存在尚未缓解的SARS-CoV-2感染的长期并发症。
30、不符合SARS-CoV-2感染资格标准的受试者必须筛选失败，只有在符合以下SARS-CoV-2感染病毒清除标准后才能进行研究重新筛选：无症状患者自第一次阳性检测结果后至少10天，或者恢复(定义为在没有使用解热药物情况下发热缓解且症状好转)后至少10天。
31、对于所有具有生育能力的女性受试者，筛选访视时的血清妊娠定量检测结果为阴性，研究药物首次给药之前基线时的尿液妊娠检测结果为阴性。如果之后的检测结果表明出现阳性血清妊娠检测结果的患者没有妊娠，则在咨询艾伯维医学监查员之后，根据研究者的判定，受试者可以入组。
32、从研究第1天至研究药物末次给药后至少7个月内，具有生育能力的女性受试者必须采取至少一种研究方案规定的避孕方法。
33、没有妊娠、正在哺乳或者考虑在研究期间和研究药物末次给药后大约7个月内怀孕或捐献卵母细胞的女性受试者。
34、与具有生育能力的女性配偶之间有活跃性生活的男性必须同意从研究第1天至研究药物末次给药后4个月内采取研究方案规定的避孕措施。
35、男性受试者不得考虑在研究期间或研究药物末次给药后大约4个月内授孕或捐精。
36、受试者在研究药物首次给药前30天内不得接种过任何活疫苗。
37、受试者在telisotuzumabvedotin首次给药前的规定时间期限内不得接受以下任何治疗：
●2周(14天)之内：不涉及肺部的放疗;
●4周(28天)或5个半衰期(以较短者为准)之内：全身细胞毒性药物化疗;小分子靶向药物;单克隆抗体、抗体-药物偶联物、放射免疫偶联物或者基于T细胞或其它细胞的治疗。
38、以下任何治疗均不需要洗脱期：骨骼、皮肤或皮下转移灶的10次或以下姑息性放疗。
39、在首次接受研究药物治疗之前6个月内直至永久性中止研究药物，受试者不得接受肺部的放疗。
排除标准
1、受试者必须符合以上所有入选标准，才能入组本项研究。如果受试者出现上述问题的否定回答，则将不能入组本项研究