海思科医药HSK31679临床试验,评估HSK31679片治疗高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病效性和安全性的II期临床试验
试验目的
评估不同给药剂量的HSK31679片相比安慰剂在高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和肝脏脂肪含量的有效性和安全性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至65岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、能理解和自愿签署书面知情同意书。
2、签署知情同意书时，18岁≤年龄<65岁的男性或女性。
3、筛选时，6周内未接受过调脂治疗，空腹LDL-C≥3.34mmol/L(≥130mg/dL)。
4、体重指数(BMI)≥18kg/m2且女性受试者体重≥45.0kg，男性受试者体重≥50.0kg。
5、筛选时，空腹甘油三酯(TG)<5.65mmol/L。
6、筛选时，磁共振成像质子密度脂肪含量测定(MRI-PDFF)≥8%。
7、筛选前4周内体重变动≤5%。
8、女性受试者需符合以下标准：
1)手术绝育或绝经后≥2年，或育龄女性(包括绝经后<2年)妊娠检查呈阴性，且愿意在研究期间和末次研究给药后至少1个月内采取有效的避孕措施(如避孕套、杀精剂或宫内节育器)，不允许使用含孕酮的避孕药。
2)同意在研究期间和末次研究给药后至少1个月内不哺乳。
9、男性受试者需符合以下标准：如未进行绝育手术且发生可能导致怀孕的性行为，同意在研究期间及末次研究给药后至少1个月内采取有效的避孕措施(如避孕套、杀精剂等)。
10、研究者判断受试者愿意并能够遵循方案要求进行研究，包括按方案要求完成日记卡填写。
排除标准
1、随机前6周接受过或预期在研究期间不能停用任何调脂治疗，或任何可能影响血脂水平的药物或保健品
2、经基因标准或临床标准符合纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)诊断(临床诊断：在未治疗的情况下，LDL-C>500mg/dl(>13mmol/L)或者治疗后LDL-C>300mg/dl(>8mmol/L)以及以下情况之一：
1)10岁之前出现皮肤或者肌腱黄色瘤;
2)父母LDL-C水平升高，符合纯合子家族性高胆固醇血症的标准)
3、由其他疾病或药物所引起的血脂异常：如类风湿性关节炎、肾病综合征、库欣综合征、甲状腺功能减退症、肾功能衰竭、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病、多囊卵巢综合征等或药物原因引起的血脂异常：如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素、性激素(筛选前应用的噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂充分洗脱后方可入组，洗脱期为药物5个半衰期或4周，以较长者为准)。
4、筛选前，12个月内进行过LDL-C血浆置换治疗。
5、既往曾应用过PCSK9抑制剂，洛美他派(Lomitapide)，米泊美生(Mipomersen)治疗。
6、随机前应用至少3个月以上且在研究期间不能停用与非酒精性脂肪性肝病相关的药物或保健品。
7、对HSK31679或依折麦布及其辅料过敏。
8、未经控制的高血压病患者，筛选时/基线时收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg。
9、患有1型糖尿病、或1个月内新诊断的2型糖尿病、或控制不佳的2型糖尿病(糖化血红蛋白≥8.5%)、或研究期间不能保持降糖方案不变的2型糖尿病。
10、筛选前12个月内发生过卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)、急性冠脉综合征病、稳定型心绞痛发作、严重深静脉血栓或肺栓塞。
11、筛选前12个月内或计划在研究期间进行重大手术(包括不限于：冠状动脉或其他血运重建术、冠状动脉搭桥手术和移植)。
12、有慢性系统性疾病或病史，包括但不限于：
1)患有严重的心肺疾病或病史(如冠心病、不稳定型心绞痛、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等)、神经系统疾病或病史(如脑梗死、脑出血后遗症、帕金森病等)、血液系统疾病或病史(如缺铁性贫血、骨髓增生异常综合征、血友病、过敏性紫癜、原发性血小板减少性紫癜等)、自身免疫性疾病(如多发性硬化、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性血管炎、干燥综合症等)、患有慢性消化系统疾病或病史(如消化道出血、慢性胰腺炎、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、药物性肝病、肝硬化等，允许纳入非酒精性脂肪性肝病患者)以及其他存在已知会影响血脂或脂蛋白水平的内分泌疾病(如甲状腺疾病、皮质醇增多症、肾病综合征等);
2)患有甲状腺疾病或有症状的甲状腺功能检查异常(如促甲状腺素(TSH)<1.0×正常值下限(LLN)或>1.5×正常值上限(ULN))等，其中经研究者评估对研究有效性及安全性无影响的以下情况允许纳入：
①未影响甲状腺功能的单纯甲状腺结节;
②无症状的甲状腺功能检查异常，且无进一步恶化趋势;
3)筛选前5年内有恶性肿瘤病史(不包括治愈的皮肤基底细胞癌、原位癌和甲状腺乳头状癌)或有抗肿瘤治疗史。
4)其他经研究者评估，认为可能影响研究的疾病或病史。
13、筛选前2周内患有可能显著影响药物吸收、分布、代谢和排泄的疾病，包括但不限于：炎症性肠病、急性胃炎或慢性胃炎急性发作、消化性溃疡、胃肠道或直肠出血史、较大的胃肠道手术史。
14、入组评估时存在严重的生命体征、12-ECG、体格检查和实验室检查异常(包括，但不限于：中性粒细胞<1.5×109/L，血小板<90×109/L，根据简化的MDRD公式(见附录2)计算肾小球滤过率(eGFR)≤60ml/min/1.73m2，肌酸激酶>2.0×ULN，国际标准化比值(INR)>1.5，谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)>5.0×ULN)等可能干扰影响研究的有效性安全性评价且经研究者评估认为不适合纳入研究的患者。
15、筛选前1年内有药物滥用和/或有连续超过3个月大量饮酒史(每周饮酒超过14个标准单位，1个标准单位相当于360mL啤酒或150mL葡萄酒或45mL酒精量为40%的烈酒)。
16、筛选前12个月内做过减重手术。
17、筛选前3个月内或者计划在试验过程中接种活(减毒)疫苗者。
18、筛选时乙肝表面抗原(HBsAg)阳性(若阳性，可进行乙肝病毒载量检测，结果高于检测下限需排除)、丙肝抗体(HCVAb)阳性(若阳性，可进行丙肝病毒载量检测，结果高于检测下限需排除)、人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性或血清梅毒螺旋体抗体(TP-Ab)阳性。
19、筛选前90天内，参加过任何其他临床研究(已随机入组并应用研究药物)。
20、研究者判断受试者不宜入组的情况，包括但不限于：受试者依从性差，不能遵守方案要求等。