一文带你全面了解细胞免疫治疗法
细胞治疗作为近年来最引人注目的生物技术领域之一，已逐渐成熟并步入快速发展通道。细胞疗法在治疗癌症方面已显示出巨大的潜力，特别是在复发及难治型血液肿瘤患者中。本文将与大家浅谈一下细胞治疗的基本定义和分类，当下主流免疫细胞的基本介绍以及细胞治疗的未来发展趋势。
细胞治疗基本介绍
01、细胞治疗的定义与分类
细胞治疗是指获取人自体或异体来源的具有特定功能的活细胞，经体外操作后输入(或植入)人体，达到治疗某种疾病的目的。体外操作包括但不限于分离、纯化、培养、扩增、活化、细胞(系)的建立、冻存复苏等，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、修复和重建组织等功能。
根据细胞类型，细胞治疗可分为免疫细胞治疗、干细胞治疗，以及其他体细胞治疗。
(来源：中康产业资本研究中心整理)
根据细胞来源，细胞治疗可分为自体细胞治疗、异体细胞治疗。
根据技术类型，细胞治疗可分为非基因编辑细胞治疗和基因编辑细胞治疗。前者直接运用人体自身细胞如干细胞进行分化以修复或重建正常细胞;后者在治疗前对人体细胞进行基因编辑，使其具有靶向性，达到治疗某种疾病的效果。
02、免疫细胞治疗
基本原理：基于免疫学原理与方法，采集人体免疫细胞(如T细胞、NK细胞、DC细胞)。进行体外培养和扩增，以增强靶向性杀伤功能，在输回人体内，通过调动人体免疫系统杀伤血液与组织中的病原体、癌细胞及突变细胞，抑制肿瘤生长，增强机体免疫能力。亦称过继性细胞治疗(adoptive cell transfer therapy, ACT)。
疗法归类：肿瘤免疫疗法包括过继细胞治疗、免疫检查点抗体、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激(细胞因子治疗)。
免疫细胞治疗特点：
- 安全性：改造后的人体细胞免疫治疗肿瘤，无创伤且副作用相对较小。
- 个体化：针对特定患者、病种开展个性化治疗。
- 持久性：免疫细胞可在体外培育增殖，持续为患者提供。
- 彻底性：改造免疫细胞，扩大免疫应答，有助于强化或重建免疫系统，阻止复发。
- 全身性：细胞免疫治疗增强机体免疫功能，全面识别、搜索、杀伤肿瘤细胞。
- 无耐药性：肿瘤细胞对药物的敏感性降低，产生耐受性，是主要的治疗障碍，而细胞免疫治疗则可以克服这个障碍。
03、主流免疫细胞治疗的比较
(来源：药明巨诺招股书、中康产业资本研究中心整理)
04、免疫细胞治疗代表:CAR-T
作用机制：利用慢病毒(LV)等作为递送载体，将CAR基因序列转移到T细胞基因组，使T细胞能特异性识别并结合肿瘤细胞，随后通过释放穿孔素等因子杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗目的。
特点：不受主要组织相容性复合体(MHC)限制，能够识别肿瘤抗原，并通过共刺激分子信号增强T细胞免疫的杀伤性，从而克服由于肿瘤细胞下调MHC表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。形成记忆T细胞，提供抗肿瘤的长效机制，有效延长了患者的生存期，甚至达到治愈。
(来源：Nature Reviews Cancer、Frontiers in Immunology、中康产业资本研究中心整理)
技术更迭：CAR-T疗法已历五代，第二增加了一个共刺激体，增强了细胞存活时间和治疗效果，第三代增加了第二个共刺激体，再次增强细胞的增殖和治疗效果。第四代共表达关键细胞因子和共刺激配体，增强扩充活性。第五代敲除HLA和TCR基因，开发通用型。
(来源：Nature Reviews Cancer、Frontiers in Immunology、中康产业资本研究中心整理)
05、细胞治疗与传统药物的差异
单次治疗带来长期疗效
生物的遗传信息的标准传递流程遵照中心法则。大多数疾病发生时也多表现为蛋白质层面的异常。传统化药和大分子抗体药旨在通过调节蛋白质的功能来治疗疾病，但细胞治疗通过对DNA和细胞调控来改变蛋白质的性状，实现源头治疗，使彻底治愈疾病成为可能。
提供了新的治疗选择
联合化疗方案是治疗ALL的主要方法之一，尽管多数患者可以达到较好治疗效果，但仍有少部分化疗无效或化疗后复发患者，而对于复发难治性ALL患者缺乏治疗手段。全球首个CAR-T产品Kymriah，用于治疗难治或复发性B细胞前体急性淋巴细胞白血病，为化疗无效或复发的患者提供了新的治疗选择。
细胞治疗与传统药物的研发差异
细胞治疗与传统生物药的比较
(来源：中康产业资本研究中心整理)
06、国外细胞治疗的技术发展
细胞疗法发展趋势
CAR-T商业化展望
(来源：浙商证券、中康产业资本研究中心整理)
CAR-T国内商业化展望
(来源：镁信数据、中再寿险数据、BCG、中康产业资本研究中心整理)
复星凯特的CAR-T产品奕凯达获批后，已经纳入平安人寿、平安健康、复星联合健康、复星联合健康(超越保2020)、复星联合健康(药神一号2021)、众安保险、长沙惠民保、国际上的MSH保险等等多种商保。以长沙惠民保为例，奕凯达降价幅度达50%左右。
技术方向:提升细胞治疗的便捷性
缩短细胞治疗的制备周期
FasTCAR技术能将激活、转导和扩展步骤转化为一个单一的“并行激活·转导”步骤。经转导的T细胞具有较高的扩增和肿瘤细胞清除活性，去除了体外细胞扩增步骤的必要性。
(来源：亘喜生物、中康产业资本研究中心整理)
01、生产时间短
次日完成生产，缩短患者等待时间
02、提高生产质量
全封闭式生产系统，降低交叉污染风险
03、降低成本
可扩展性高，单一空间中可处理多个样本
04、T细胞健康度提升
扩增性、组织迁移能力及肿瘤清除活性提高
通用型(off-the-shelf)细胞治疗产品
与免疫抑制性药物联用，分别控制宿主抗移植物排斥反应(HvG)和移植植物抗宿主病(GvHD);需要人类白细胞抗原(HLA)匹配的健康供者的T血细胞进行制备。
(来源：亘喜生物、中康产业资本研究中心整理)
技术方向:多靶点、实体瘤、更多路径
PC(peptide-centric)CAR-T打破了CAR-T只能靶向肿瘤细胞表面抗原的局限，综合利用了“Ag-Ab”与“TCR-pMHC”两种识别，集合了 CAR-T和TCR-T两种产品的优势，可以实现CAR-T对于肿瘤细胞内抗原的靶向，扩大了CAR-T的应用场景。
该方法建立在肿瘤细胞特异性peptide综合分析以及针对于选定peptide抗体筛选基础之上。此外，
1)peptide需要MHC I的呈递，临床上需要考虑特定肿瘤细胞的MHC I表达水平，以期PC CAR-T有足够的靶标。
2)PC CAR-T是在CAR“识别端”的探索，并没有改变“激活端”的构造，因此PC CAR-T仍然同样面对肿瘤微环境的挑战。
NK细胞优点：受PD-L1的抑制作用较小，对实体瘤仍可以保持较好的杀伤作用;主要分泌IL-3和GM-CSF，引起CRS的可能性较低;不受宿主MHC识别限制，可以作为异体细胞治疗。CAR-NK不仅通过CAR特异性识别肿瘤细胞，而且通过NK细胞受体自身来消除肿瘤。
(来源：Cancer Letters、中康产业资本研究中心整理)
癌细胞通过基因突变不表达原抗原、发生表位遮盖或者表达其他抗原，从而逃避CAR-T杀伤。双靶点CAR-T双管齐下，具体形式上可以是同时独立表达，也可以是串联。
(来源：Cancer Letters、中康产业资本研究中心整理)
关于细胞治疗行业的未来展望
1、细胞治疗行业增长因素
确诊癌症患者人数的增加;商业医疗保险的快速增长;具备提供细胞疗法资格的医院逐渐增多;疗效突出，受到资本青睐。
2、细胞治疗行业阻碍因素
适应症目前局限于规模相对较小、竞争激烈的血液瘤;目前以个性化的自体细胞治疗为主，生产过程复杂，难以快速大规模应用;费用高昂，国家医保及普通个人目前无力承担。
3、改变肿瘤市场格局
实现肿瘤的彻底治愈或长期缓解，取代现有的痛症慢病化药物，改变创新药企业竞争格局;患者的康复能够扩充社会生产力，推动国家发展，使细胞治疗具有重大的国家战略意义。
4、推动生物CDMO/CRO发展
近年CGT蓬勃发展，考虑到 CGT产品研发和使用特点，对CDMO/CRO行业的依赖程度很高，未来有望成为生物 CDMO/CRO的新增长点。
内容来源:中科博研