贵州百灵普依司他临床试验,注射用甲磺酸普依司他治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)有效性和安全性的II期临床研究
试验目的
IIa期主要目的
进一步探索注射用甲磺酸普依司他治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤的安全有效剂量。
IIa期探索性目的
探索注射用甲磺酸普依司他疗效相关的生物标志物。
IIb期主要目的
评估注射用甲磺酸普依司他治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤的客观缓解率(ORR)。
IIb期次要目的
1、评估注射用甲磺酸普依司他治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤的至肿瘤缓解时间(TTR)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。
2、评估注射用甲磺酸普依司他治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤的安全性及耐受性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄≥18岁，男女均可。
2、组织活检病理证实为弥漫大B细胞淋巴瘤(包括原发和惰性淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，超过一年以上复发患者需要再次行组织活检以明确病理诊断)，且为复发/难治。具体定义为：既往接受过不超过5线系统性方案治疗的DLBCL，复发包括：
1)二线治疗结束后6个月以上复发;
2)二线治疗序贯造血干细胞移植后，3个月之后复发可入组;
难治包括：
1)准治疗原发难治(即治疗无效或治疗结束后6个月内复发);
2)治疗结束后6个月内复发及二线治疗2个或2个以上治疗周期未达PR者，二线治疗过程中进展者，不做治疗周期的规定可作为难治患者入选。既往治疗应包括抗CD20单抗(除非有禁忌)和蒽环类为基础的化疗(除非有蒽环类禁忌)。抗CD20单抗单药巩固治疗或诱导治疗不能算作单独的一个治疗线。允许既往干细胞移植。单独的自体干细胞移植不能算作一线治疗，诱导、巩固、干细胞收集、预处理方案和移植±维持治疗属一个治疗线。
3、入组前患者接受末次抗肿瘤治疗：
●全身放射治疗距离本研究首次给药间隔≥4周;
●局部放射治疗或骨转移的放射治疗间隔≥2周;
●在本研究首次给药前8周内未服用放射药剂;
●既往化疗、或已批准的靶向治疗间隔≥3周;
●生物治疗、免疫治疗及其他治疗，须在本研究首次给药4周之前结束。
4、ECOG(附录1)≤2。
5、预期生存期>12周。
6、血常规必须符合下列要求：
a)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.0×109/L;
b)血红蛋白(HGB)≥80g/L;
c)血小板计数(PLT)≥75×109/L，且筛选前2周内未输注血小板、红细胞悬液。注：如果研究者认为患者的检查值低于方案下限是由于淋巴瘤侵犯骨髓造成的，可与申办者及CRO医学讨论后决定是否入组患者。
7、肝肾功能检查结果符合以下标准：
a)血清总胆红素(TBiL)≤1.5×正常值上限(ULN);
b)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)≤2.5×ULN;
c)血清肌酐≤1.5×ULN。注：对于合并Gilbert综合征的患者TBiL≤3.0×ULN可入组。淋巴瘤浸润肝脏的患者，AST、ALT和ALP≤5×ULN可入组。
8、心脏超声心动图测得左心室射血分数(LVEF)≥50%
9、育龄期女性和男性必须同意从签署知情同意书后直至注射用甲磺酸普依司他末次给药后6个月内采取有效的避孕措施，育龄期的女性患者在给药前7天内血清妊娠试验结果必须为阴性。其中育龄期女性包括绝经前女性和绝经后1年内的女性。
10、受试者须自愿签署知情同意书，能够与研究者进行良好的沟通并能够遵守研究计划的访视、治疗计划、实验室检查，和其他研究程序。
排除标准
1、已知对试验药物或其任一辅料严重过敏。
2、原发性中枢神经系统淋巴瘤或淋巴瘤侵及中枢神经系统。大包块(肿瘤最长径>75mm)。
3、既往慢性淋巴瘤转化(如Richter综合征、前淋巴细胞白血病等)。
4、存在可能干扰本研究的其它需要治疗的活动期恶性肿瘤。
5、有实体器官或异基因造血干细胞移植史。
6、合并凝血功能异常，国际标准化比值(INR)>1.5×ULN或凝血酶原时间(PT)>1.5×ULN或活化部分凝血活酶时间(APTT)>1.5×ULN或凝血酶时间(TT)>1.5×ULN或纤维蛋白原(FIB)<1g/L。
7、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)的活动性感染，但以下患者除外：
a)HBV感染：乙型肝炎表面抗原(HbsAg)或乙型肝炎核心抗体(HbcAb)阳性，则行外周血乙肝DNA滴度检测，HBVDNA≤1×103拷贝数/ml的患者可入组。入组后需要持续进行抗病毒治疗，且每周期进行乙肝DNA滴度检测;
b)HCV血清学阳性，但HCVRNA检测为阴性的患者可入组。人类免疫缺陷病毒抗体(HIV-Ab)或抗梅毒螺旋体抗体(TP-Ab)阳性。
8、符合下列任一条心脏功能相关标准：
a)各种有临床意义的心律异常或传导异常，需要临床干预。常或传导异常，需要临床干预;
b)3次心电图(ECG)检查得出的平均校正QT间期(QTcf)>450msec(男性)或>470msec(女性)(仅在第一次ECG提示QTcf>450msec(男性)或>470msec(女性)时需要复测并取3次平均校正值;
c)长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史。有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置;
d)各种有临床意义的心血管疾病，包括入组前6个月内的急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术、心肌病，美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为3级以上(含3级)的充血性心力衰竭，左室射血分数(LVEF)<50%。
9、合并其它系统疾病情况：
a)血糖控制不佳的糖尿病;
b)严重的肺部疾病(CTCAEV5.0分级III-IV级);
c)由研究者或心理医生判断有精神病史、精神病家族史或情绪障碍，包括医疗记录有抑郁发作、双相情感障碍(I或II)、强迫症、精神分裂症、自杀企图或自杀意念的历史、或杀人的念头(立即有伤害他人的风险)、焦虑等级3级以上等。
10、试验前治疗情况：
a).入组前3个月内进行过嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T疗法);
b)入组前曾接受过PI3K抑制剂、mTOR抑制剂及HDAC抑制剂(西达本胺除外)等小分子靶向药物治疗;
c)入组前3个月内进行过自体造血干细胞移植治疗;
d)入组前3个月内接受过影响本研究疗效评价的放疗，或对受试者骨髓功能造成影响的局部放疗;
e)入组前3周内进行过骨髓抑制性化疗或生物治疗或靶向治疗;
f)入组前4周内接受过除肿瘤活检外的大手术，或手术的副作用尚未稳定;
g)入组前2周内接受过任何造血细胞集落刺激因子治疗(如粒细胞集落刺激因子G-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF)，重组IL-11或者促血小板生成素或TPO-R激动剂，注：在入组前2周内开始接受促红细胞生成素或达依泊汀治疗的受试者可入组;
h)入组前7天内接受过泼尼松每天>10mg(或其他量效相当的糖皮质激素，见附录2)治疗，注：如果用于治疗除淋巴瘤以外疾病，如类风湿关节炎、风湿性多肌痛、肾上腺皮质功能不全或哮喘，受试者可以接受最大剂量每天10mg的稳定剂量的泼尼松(或其他量效相当的糖皮质激素)。
11、存在2级及以上(CTCAEV5.0标准)的活动性临床感染，需系统性(口服或者静脉)给予抗感染治疗。
12、在进入研究之前的7天内患者接受过以下治疗：已知是CYP3A4强效抑制剂/诱导剂的药物，已知显著延长QT间期的药物(允许CYP3A4弱抑制剂联合治疗。常见CYP3A4抑制剂或诱导剂列表见附录3)
13、入组前4周内，参加过其他干预性临床试验。
14、妊娠期或哺乳期妇女。
15、酒精依赖或药物滥用者。
16、研究者判断可能危及受试者安全性或依从性的状况。
17、研究者认为不适合参加本试验的受试者。