和正医药HZ-H08905临床试验,评价HZ-H08905片单药对比西达本胺单药治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤随机、双盲、多中心的III期临床试验
试验目的
主要目的
评价HZ-H08905对比西达本胺治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤患者的无进展生存期(PFS)(由独立评审委员会评估)。
关键次要目的
评价HZ-H08905对比西达本胺治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤患者总生存期(OS)。
其它次要目的
1、评价HZ-H08905对比西达本胺治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤患者的其他有效性，如研究者评估的无进展生存期(PFS)、总体缓解率(ORR)、完全缓解率(CRR)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)和起效时间(TTR);
2、评价HZ-H08905对比西达本胺治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤患者的安全性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、年龄≥18周岁(包含边界值)，性别不限。
2、经组织病理学确诊的复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，按照2022版世界卫生组织(WHO)淋巴组织肿瘤的分类标准为以下亚型之一：外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)、淋巴结滤泡辅助T细胞(nTFHL)淋巴瘤(血管免疫母型[nTFHL-AI]、滤泡型[nTFHL-F]、非特指型[nTFHL-NOS])、ALK阳性或阴性间变大细胞淋巴瘤(ALCL)以及研究者判断认为适合参加本研究的其它外周T细胞亚型。注：若为2017年WHO标准，则为以下亚型：外周T细胞淋巴瘤，非特指型(PTCL-NOS);血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL);滤泡性T细胞淋巴瘤(FTCL);具有滤泡辅助T细胞表型的淋巴结外周T细胞淋巴瘤(nPTCL-TFH);ALK阳性或阴性间变大细胞淋巴瘤(ALCL)以及研究者判断认为适合参加本研究的其它外周T细胞亚型。
3、既往至少接受过一线系统性治疗的复发/难治受试者(需包括蒽环类药物，对于CD30阳性的ALCL还需包括维布妥昔单抗)。复发定义为CR后复发或PR后进展;难治定义为既往系统性化疗方案治疗，2个周期疗效评价为PD，或4个周期疗效评价为SD。
4、受试者必须在筛选期提供书面病理/组织学诊断报告，并必须同意提供肿瘤组织切片或肿瘤/淋巴结组织标本送往中心实验室检测。
5、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0～2分。
6、经研究者判断，预计生存期≥3个月。
7、至少有1个可测量病灶存在(依据2014版Lugano标准);可测量病灶定义为：淋巴结病灶任一长径>1.5cm或结外病灶任一长径>1.0cm，并且FDG-PET阳性病变。
8、良好的器官功能水平(筛选期血液学检查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正)：
a)骨髓功能：中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.0×109/L(如伴骨髓浸润者需≥0.75×109/L);血小板计数(PLT)≥75×109/L(如伴骨髓浸润者需≥50×109/L);血红蛋白(Hb)≥80g/L(如伴骨髓浸润者需≥70g/L);
b)肝功能：血清总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN(≤3.0×ULN，如有肝转移或Gilbert综合征);谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤1.5×ULN(≤3.0×ULN，如有肝转移);
c)凝血功能：国际标准化比率(INR)和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN;
d)肾功能：血清肌酐(BUN)≤1.5×ULN或估计肌酐清除率(CrCl)≥60mL/min(Cockcroft-Gault公式);
e)心脏功能：左室射血分数(LVEF)≥50%;Fridericia法校正QT间期(QTcF)男性≤450ms、女性≤470ms[QTcF=QT/(RR^0.33)，RR为标准化的心率(RR=60/心率)]。
9、任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至1级或正常(根据NCICTCAE版本5.0，脱发除外)。
10、育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的3个月内与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗3个月内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕(如结扎、安全套等)、激素避孕药物使用至少在入组第一次用药前3个月开始使用。男性受试者从开始治疗至停止治疗后3个月内禁止捐精。
11、依从性好，愿意遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其它试验步骤。
12、自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。
排除标准
1、T细胞为主的瘤样病变;成熟T细胞和NK细胞白血病(;原发性皮肤T细胞淋巴瘤;肠道T细胞和NK细胞淋巴增殖性疾病与淋巴瘤;肝脾T细胞淋巴瘤;EBV阳性NK细胞及T细胞淋巴瘤或淋巴瘤白血病期(骨髓检查淋巴瘤细胞比例≥20%)或中枢神经系统(CNS)受累或并发噬血细胞综合征患者(上述具体亚型详见附件11)。
2、两年内患有其它恶性肿瘤(临床治愈的宫颈原位癌、乳腺原位癌、前列腺癌、甲状腺肿瘤、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或其它原位癌除外)。
3、首次服用试验药物前接受过其它药物或治疗方法：
●4周内接受过中草药[具有抗肿瘤适应症]的抗肿瘤治疗(如西黄丸、复方斑蝥胶囊、消癌平片、康艾注射液、艾迪注射液等);
●4周内接受过化疗、放疗、内分泌治疗和重大手术等抗肿瘤治疗;
●4周内或5个半衰期内(以短为准)接受过免疫治疗或靶向治疗(如首次给药前：硼替佐米至少洗脱22天;来那度胺至少洗脱24小时);
●4周内大剂量糖皮质激素(相当量：强的松≥20mg/d)连续使用超过14天，允许其他途径的局部外用(如喷鼻、吸入)或临时(治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎)糖皮质激素的使用;
●5周内或5个半衰期内(以短为准)使用过维布妥昔单抗或其他单克隆抗体偶联药物(ADC)治疗;
●3个月内接受过自体干细胞移植;
●100天内接受过CAR-T或CAR-NK细胞治疗;
●12个月内接受过异体干细胞移植。
4、首次服药前4周或5个半衰期内(以短者为准)作为受试者参加其他干预性临床试验(如药物、疫苗、器械等)，但ADC类药物要求5周内、CAR-T或CAR-NK细胞治疗要求100天内。
5、首次服药前4周内接种任何活疫苗或减毒活疫苗，或需要在研究治疗期间的任何时间接种此类疫苗。
6、既往接受过组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如西达本胺)治疗(持续用药不足2周者可在研究者谨慎评估后入组)。
7、既往接受过PI3K抑制剂治疗(对于短期非正规使用者，经研究者评估可以考虑入组)。
8、有任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的临床证据，例如未控制的高血压(收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg)、不能控制的胸腹腔积液、未控制的糖尿病、其他严重的精神、神经、心血管、呼吸、内分泌、消化、肝肾等系统疾病。
9、无法吞咽或处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、肠梗阻等，经研究者判断，存在影响药物服用和吸收的多种因素。
10、未控制的活动性感染(病毒、细菌、真菌等，如感染性肺炎)或需要非消化道抗感染治疗者。
11、患有活动性乙型或丙型肝炎感染(乙肝：急性乙肝、未曾治疗的慢性乙肝病毒感染、HBV-DNA≥各中心检测限的慢性乙肝携带者;丙肝：HCVRNA阳性)或活动期梅毒、结核(活动性、稳定性、筛查阳性史、疑似)。聚合酶链反应必须检测不到巨细胞病毒。备注：非活动性HBV表面抗原(HBsAg)携带者，活动性HBV感染且持久抗HBV抑制(HBVDNA<各中心检测限)的受试者，以及HCV已治愈的受试者可以入组。
12、有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史;有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史(如自身免疫性肠炎、系统性红斑狼疮)。
13、目前正在使用(或者不能在首次服用试验药物前至少1周停药)可能延长QTc间期的药物(如抗心律失常药)。
14、曾患有任何心脏疾病，包括：心绞痛、需药物治疗的或有临床意义的心律失常、心肌梗死、纽约心脏病学会(NYHA)Ⅱ级及以上心力衰竭、房颤(EHRA分级≥2b级)或任何被研究者判断为不适于参加本试验的其他心脏疾病等。
15、筛选期前2个月内有活动性出血，或正进行抗凝血治疗，或者研究者认为有出血倾向。
16、目前正在使用(或者不能在首次服用试验药物前至少1周停药)已知为CYP3A4强效抑制剂或诱导剂的药物。
17、首次服用试验药物前1周内进行过活检或6周内进行过外科手术(但以诊断为目的的检查不认为是外科手术)，插入血管通路装置除外。
18、妊娠期、哺乳期女性患者;或有生育能力女性的基线妊娠试验检测阳性。
19、筛选期存在有临床意义的间质性肺炎、肺纤维化、尘肺、放射性肺炎或既往有间质性肺病病史经研究者判断不适合参加研究者。
20、已知对试验药物或西达本胺有过敏史者。
21、研究者判定受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因不适合参加研究。